Étude multicentrique de Phase 1b/2 portant sur le vorasidénib en association avec le témozolomide (TMZ) chez des participants atteints d’un gliome avec mutation IDH1 ou IDH2

Critères d'inclusion:

• Patient âgé  de ≥12 ans avec un poids au dépistage ≥40 kg.
• Patient ayant une mutation IDH1 ou IDH2 documentée sur la base d'un test local du tissu tumoral effectué par un laboratoire accrédité.
• Avoir une fonction rénale adéquate, définie par une clairance de la créatinine ≥40 ml/min selon l'estimation du taux de filtration glomérulaire de Cockcroft-Gault : (140 - âge) × (poids en kg) × (0,85 si femme) / 72 × créatinine sérique (mg/dL).
• Fonctionnement adéquat de la moelle osseuse, attesté par :
  1. Nombre absolu de neutrophiles ≥1 500/mm³ ou 1,5×109/L
  2. Hémoglobine ≥9 g/dL ou 90 g/L
  3. Plaquettes ≥100 000/mm³ ou 100×109/L
• Avoir une espérance de survie de ≥3 mois.
• KPS ou LPPS ≥70 au début du traitement de l'étude.
• Les participants sous corticostéroïdes pour des raisons liées au gliome doivent prendre une dose stable ou décroissante (≤4mg/jour de dexaméthasone ou équivalent) pendant ≥5 jours avant le début du traitement de l'étude.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif avant de commencer le traitement de l'étude.

Phase 1b UNIQUEMENT :

• Avoir un gliome (astrocytome ou oligodendrogliome) de grade 2, 3 ou 4 IDHm (selon l'OMS 2021) confirmé histologiquement.
  1. Pour l'oligodendrogliome : Réaliser un test local dans un laboratoire accrédité démontrant la présence d'une co-délétion 1p19q.
  2. Pour les astrocytomes : disposer d'un test local effectué par un laboratoire accrédité démontrant l'absence de codélétion 1p19q et/ou une perte documentée de l'expression nucléaire de l'ATRX ou une mutation de l'ATRX.
• Sont aptes à recevoir du TMZ en tant que traitement adjuvant post-radiothérapie (RT) ou en tant que traitement de la première récidive de la maladie après une RT et/ou une chimiothérapie antérieures, selon l'avis de l'investigateur. Pour ceux qui reçoivent du TMZ dans le cadre d'un traitement adjuvant post-radiothérapie, le traitement à l'étude doit commencer au plus tard 6 semaines après la fin de la radiothérapie.
• Avoir une fonction hépatique adéquate, comme en témoignent les éléments suivants :
  1. Bilirubine totale sérique ≤1,5×limite supérieure de la normale (LSN) ; si ≥1,5×ULN et en raison du syndrome de Gilbert, bilirubine totale ≤3×ULN avec bilirubine directe ≤ULN,
  2. AST et ALT ≤ULN, et
  3. Phosphatase alcaline ≤2,5×ULN.

Phase 2 UNIQUEMENT :

• Astrocytome de grade 4 confirmé histologiquement, IDHm (selon les critères 2021 de l'OMS). Ceux qui répondent à la désignation de grade 4 via une délétion homozygote de CDKN2A/B sont éligibles.
• Absence de codélétion 1p19q (c'est-à-dire non codélétée ou intacte) et/ou perte documentée de l'expression nucléaire de l'ATRX ou mutation de l'ATRX par un test local.
• Avoir reçu une RT SOC avec TMZ concomitant (RT-TMZ) avant l'inscription. Le traitement de l'étude ne doit pas commencer plus de 6 semaines après la fin de la RT-TMZ.
• Avoir une fonction hépatique adéquate, comme en témoignent :
  1. Bilirubine totale sérique ≤1,5×ULN ; si ≥1,5×ULN et en raison du syndrome de Gilbert, bilirubine totale ≤3×ULN avec bilirubine directe ≤ULN,
  2. AST et ALT égales ou inférieures à la limite supérieure de la normale. Une élévation ≤1,5×ULN et considérée comme cliniquement non significative par l'investigateur peut être autorisée après approbation du moniteur médical (sponsor), et
  3. Phosphatase alcaline ≤2,5×ULN.

Critères d'exclusion:

• Incapable d'avaler des médicaments par voie orale.
• Sont enceintes ou allaitent.
• Participent à une autre étude interventionnelle en même temps ; la participation à des registres non interventionnels ou à des études épidémiologiques est autorisée.
• ont une maladie leptoméningée Avoir une maladie leptoméningée. * Avoir une coagulopathie connue.
• avoir reçu un traitement antérieur avec un inhibiteur de l'IDH, un vaccin dirigé contre l'IDH ou du bevacizumab.
• Avoir des antécédents d'un autre cancer primaire concomitant, à l'exception de :
  1. d'un cancer de la peau sans mélanome ayant subi une résection curative, ou
  2. d'un carcinome in situ traité de manière curative. Les participants atteints d'autres tumeurs malignes précédemment traitées sont éligibles à condition qu'ils soient exempts de maladie depuis 3 ans au moment de la sélection.
• Avoir un diagnostic connu de gliome déficient en réparation de la réplication (par exemple, un diagnostic connu de déficience constitutionnelle en réparation des mésappariements ou de syndrome de Lynch).
• Avoir une hypersensibilité connue à l'un des composants ou métabolites du vorasidenib ou du TMZ.
• Avoir une maladie cardiaque active significative dans les 6 mois précédant le dépistage, y compris une insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), un infarctus du myocarde, un angor instable et/ou un accident vasculaire cérébral (AVC).
• Intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque (selon la formule de Fridericia) (QTcF) ≥450 msec ou autres facteurs augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QT ou d'événements arythmiques (par exemple, insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome de l'intervalle QT long). Le bloc de branche droit et l'intervalle QTcF prolongé peuvent être autorisés sur la base d'une évaluation cardiologique locale.
• Infections connues par l'hépatite B (VHB) ou l'hépatite C (VHC), résultats positifs connus aux anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou maladie liée au syndrome de l'immunodéficience acquise (SIDA). Les participants présentant une réponse virale soutenue au traitement du VHC ou une immunité à une infection antérieure par le VHB seront autorisés. Les participants atteints d'une infection chronique par le VHB ou le VIH qui est supprimée de manière adéquate selon les pratiques de l'établissement seront autorisés.

Phase 1b UNIQUEMENT :

• Pour ceux qui reçoivent le TMZ comme adjuvant de première ligne après la RT : Avoir une maladie progressive pendant la RT ou après la fin de la RT SOC et avant le début du traitement de l'étude.
• Pour ceux qui reçoivent du TMZ dans le cadre d'une maladie récurrente :
  1. Avoir reçu un traitement anticancéreux systémique antérieur (autre que la chirurgie) dans le mois (ou 6 semaines pour les nitrosourées et 6 mois pour le TMZ) précédant le début du traitement à l'étude. En outre, la première dose du traitement à l'étude ne doit pas être administrée avant qu'une période de 28 jours ou ≥5 demi-vies de tout agent expérimental antérieur ne se soit écoulée, la période la plus longue étant retenue.
  2. Avoir reçu plus d'une ligne de traitement antérieure pour le gliome (Note : une RT + chimiothérapie antérieure est considérée comme une ligne de traitement).
• Avoir eu une toxicité hépatique de grade ≥2 (élévation des taux d'AST, d'ALT et/ou de bilirubine) au cours d'une chimiothérapie systémique antérieure
• toxicité hématologique de grade 4 (à l'exclusion de la lymphopénie) qui ne s'est pas rétablie dans les 7 jours au cours d'un traitement antérieur par TMZ.

Phase 2 UNIQUEMENT :

• Avoir reçu une autre thérapie dirigée contre le gliome que la chirurgie et la RT-TMZ SOC.
• Avoir une maladie progressive pendant le RT-TMZ ou après la fin du RT-TMZ SOC et avant le début du traitement de l'étude.
• Avoir eu une toxicité hématologique de grade 4 (à l'exclusion de la lymphopénie) qui ne s'est pas rétablie dans les 7 jours pendant la RT-TMZ concomitante.
• Toxicité hépatique de grade ≥2 (élévation des taux d'AST, d'ALT et/ou de bilirubine) au cours d'un traitement concomitant par RT-TMZ.