Étude multicentrique de phase 2 sur l'association Isatuximab par voie sous-cutanée plus Bortézomib, Lénalidomide et dexaméthasone dans le traitement du myélome multiple nouvellement diagnostiqué et inéligible à la greffe.

Critères d'inclusion:

1. Être en mesure de comprendre et de signer volontairement un formulaire de consentement éclairé.
2. Être en mesure de respecter le calendrier des visites de l'étude et les autres exigences du protocole.
3. Le patient doit être capable d'avaler les différents traitements oraux.
4. Espérance de vie > 6 mois
5. Le sujet, homme ou femme, doit être âgé d'au moins ≥ 65 ans.

6. Myélome multiple nouvellement diagnostiqué nécessitant une thérapie (critères SLiM CRAB) (voir annexe 18.2) 

   6.1. Plasmocytes monoclonaux dans la moelle osseuse ≥10% ou présence d'un plasmocytome prouvé par biopsie 

   6.2. Critères diagnostiques révisés du myélome multiple de l'International Myeloma Working Group

   Evénements définissant le myélome :

   • Preuve de lésions des organes terminaux pouvant être attribuées au trouble prolifératif plasmocytaire sous-jacent, en particulier : - Hypercalcémie : calcium sérique >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) supérieur à la limite supérieure de la normale ou >2,75 mmol/L (>11 mg/dL) - Insuffisance rénale : clairance de la créatinine ≤40 mL par min† ou créatinine sérique ≥177 μmol/L (≥2 mg/dL).

     †Mesurée ou estimée par des équations validées.

   • Anémie : valeur de l'hémoglobine ≥ 20 g/L en dessous de la limite inférieure de la normale, ou valeur de l'hémoglobine ≤100 g/L.
   • Lésions osseuses : une ou plusieurs lésions ostéolytiques à la radiographie du squelette, au scanner ou au PET-CT ‡
     • Si la moelle osseuse contient moins de 10 % de plasmocytes clonaux, il faut plus d'une lésion osseuse pour distinguer le plasmocytome solitaire d'une atteinte minimale de la moelle.
   • Un ou plusieurs des biomarqueurs de malignité suivants :
     • Pourcentage de plasmocytes clonaux dans la moelle osseuse ≥60%.
     • Rapport chaîne légère libre sérique impliquée/non impliquée ≥100
     • Lésion focale sur les études IRM (chaque lésion focale doit avoir une taille de 5 mm ou plus).

7. La maladie doit être mesurable, telle que définie par l'un des éléments suivants :

   Taux sérique de paraprotéine monoclonale (protéine M) ≥5 g/L ou taux urinaire de protéine M ≥200 mg/24 heures ; ou Chaîne légère libre d'immunoglobuline sérique ≥100 mg/L et ratio anormal de chaîne légère libre d'immunoglobuline sérique kappa lambda (quelle que soit la méthode)*.

   * La même méthode doit être utilisée tout au long de l'étude pour un patient donné.

8. Doit être non éligible à la transplantation 8.1. Nouvellement diagnostiqué et non considéré comme candidat à une chimiothérapie à haute dose avec SCT. 8.2. Le sujet doit avoir un indice de comorbidité de Charlson ≤1 8.3. ECOG ≤2
9. Fonction adéquate de la moelle osseuse, documentée dans les 72 heures et sans transfusion 72 heures avant la première prise du produit expérimental (C1J1) sans soutien de facteur de croissance (une semaine), définie comme :
   • neutrophiles absolus ≥ 1 x109/L,
   • Nombre de plaquettes non transfusées ≥ 75 x109/L,
   • Hémoglobine ≥8,5 g/dL.
10. Fonction adéquate des organes documentée dans la semaine précédant la première prise du produit expérimental (C1J1) définie comme :
    • bilirubine totale sérique < 2x la limite supérieure de la normale (LSN),
    • Clairance de la créatinine ≥ 30ml/min calculée avec la formule MDRD,
    • SGOT/AST ou SGPT/ALT sérique < 3x la limite supérieure de la normale (LSN).
11. Personne affiliée à la sécurité sociale française ou équivalent.
12. Un homme sexuellement actif avec une femme enceinte ou une femme en âge de procréer doit accepter d'utiliser une méthode de contraception de barrière, par exemple un préservatif avec mousse/gel/film/crème/suppositoire spermicide pendant l'étude et pendant au moins 5 mois après la dernière dose de traitement, même s'il a subi une vasectomie.

13. Une femme peut participer à l'étude si elle n'est pas enceinte, si elle n'allaite pas et si au moins une des conditions suivantes s'applique :

    13.1. Elle n'est pas une femme en âge de procréer ou 13.2. Une femme en âge de procréer qui doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif avec une sensibilité d'au moins 25 mUI/mL dans les 10 à 14 jours précédant et de nouveau dans les 24 heures précédant le début du traitement à l'étude et avant chaque cycle de traitement à l'étude.

    A FCBP* doit comprendre et accepter de continuer à s'abstenir de rapports hétérosexuels ou d'utiliser deux méthodes de contraception fiables et efficaces (une méthode très efficace et une méthode supplémentaire efficace) simultanément et sans interruption :

    13.2.1. Pendant au moins 28 jours avant le début des traitements expérimentaux, 13.2.2. Pendant toute la durée des traitements expérimentaux, 13.2.3. Pendant les interruptions de la dose, 13.2.4. Et pendant au moins 5 mois après la dernière dose des traitements expérimentaux.

14. Tous les patients doivent comprendre et accepter de se conformer aux conditions du plan de prévention de la grossesse du lénalidomide.

Critères d'exclusion:

1. Le sujet a reçu un diagnostic d'amylose systémique primaire, de gammapathie monoclonale de signification indéterminée ou de myélome multiple couvant.
2. Le sujet a un diagnostic de maladie de Waldenström ou d'autres conditions dans lesquelles la protéine IgM M est présente en l'absence d'une infiltration plasmocytaire clonale avec des lésions osseuses lytiques.
3. Le sujet a reçu ou reçoit actuellement un traitement systémique ou une GCS pour un myélome multiple, à l'exception d'un traitement d'urgence de courte durée (équivalent à 40 mg/jour de dexaméthasone pendant 4 jours au maximum) de corticostéroïdes avant le traitement.
4. Le sujet a des antécédents de tumeur maligne en cours (autre que le myélome multiple) dans les 3 ans (date du diagnostic de la tumeur maligne) précédant l'inclusion dans le traitement de l'étude (les exceptions sont les tumeurs malignes considérées comme guéries avec un risque minimal de récidive dans les 3 ans, même si le patient reçoit un traitement).

5. Le sujet a subi une radiothérapie dans les 7 jours suivant le traitement de l'étude.

   * sauf pour des raisons antalgiques ou en cas de risque fonctionnel pour le patient.

6. Le sujet a subi une plasmaphérèse dans les 7 jours suivant le traitement à l'étude *

   * sauf si la maladie du patient est toujours mesurable (critère d'inclusion n°6) après la plasmaphérèse.

7. Le sujet présente des signes cliniques d'atteinte méningée du myélome multiple.
8. Séropositivité connue pour des antécédents de virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
9. Le sujet présente une infection active ou non contrôlée par l'hépatite B (Ag HBs positif et/ou ADN HBV).
10. Infection active par le virus de l'hépatite C (ARN du VHC positif et anti-VHC négatif).
11. Le sujet présente une affection ou une maladie médicale ou psychiatrique cliniquement significative (par exemple, diabète non contrôlé, maladie pulmonaire infiltrante diffuse aiguë) qui, de l'avis de l'investigateur, exposerait le patient à un risque excessif ou pourrait interférer avec l'observance ou l'interprétation des résultats de l'étude.
12. Le sujet présente une infection systémique active et des infections graves nécessitant un traitement par administration parentérale d'antibiotiques.
13. Le sujet présente une maladie cardiaque cliniquement significative, y compris :
    • infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le traitement à l'étude, ou maladie/condition instable ou non contrôlée liée à la fonction cardiaque ou l'affectant (par exemple, angine instable, insuffisance cardiaque congestive, classe III-IV de la New York Heart Association)
    • arythmie cardiaque non contrôlée (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] Version 5 Grade ≥2) ou anomalies ECG cliniquement significatives ou FEVG < 40 % 14. Le sujet présente des allergies, une hypersensibilité ou une intolérance connues aux stéroïdes, au mannitol, à l'amidon prégélatinisé, au fumarate de stéaryle sodique, à l'histidine (sous forme de base et de sel de chlorhydrate), au chlorhydrate d'arginine, au poloxamère 188, au saccharose ou à tout autre composant de l'intervention de l'étude qui ne se prête pas à une prémédication avec des stéroïdes et des bloqueurs H2 ou qui interdirait un traitement ultérieur avec ces agents, des anticorps monoclonaux ou des protéines humaines, ou leurs excipients (se référer aux notices respectives ou à la brochure de l'investigateur).
      15. Hypersensibilité connue, allergie à l'un des produits de l'étude (isatuximab, lénalidomide, bortezomib), à la dexaméthasone, au bore ou à l'un des excipients. Allergie aux bandages ou aux adhésifs (acryliques).
      16. Pneumopathie infiltrante diffuse aiguë, maladie du péricarde 17. Le sujet présente une leucémie à plasmocytes (selon le critère de l'Organisation mondiale de la santé [OMS] : ≥20 % de cellules dans le sang périphérique avec une numération absolue de plasmocytes supérieure à 2 × 109/L) ou un syndrome POEMS (polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie, protéine monoclonale et altérations cutanées).
      17. Le sujet est connu ou soupçonné de ne pas pouvoir se conformer au protocole de l'étude (par exemple, en raison d'alcoolisme, de toxicomanie ou de troubles psychologiques). Le sujet présente un état quelconque pour lequel, de l'avis de l'investigateur, la participation ne serait pas dans le meilleur intérêt du sujet (par exemple, compromettre son bien-être) ou qui pourrait empêcher, limiter ou confondre les évaluations spécifiées dans le protocole. Le sujet prend des médicaments interdits.
      18. Le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 2 semaines précédant le traitement de l'étude ou ne s'est pas complètement remis d'une intervention chirurgicale, à l'exception des interventions chirurgicales liées au myélome.
      19. Le sujet a reçu un médicament expérimental (y compris des vaccins expérimentaux) dans les 14 jours ou 5 demi-vies du médicament expérimental avant le début de l'intervention de l'étude, selon la période la plus longue, ou a utilisé un dispositif médical expérimental invasif dans les 4 semaines précédant le traitement de l'étude ou est actuellement inscrit dans une étude expérimentale interventionnelle.
      20. Personnes visées aux articles L1121-5 à L1121-8 du CSP 22. Le sujet présente des contre-indications à la prophylaxie requise pour la thrombose veineuse profonde et l'embolie pulmonaire.
      21. Incidence d'une maladie gastro-intestinale susceptible d'altérer de manière significative l'absorption de médicaments administrés par voie orale.