étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, visant à évaluer l’efficacité, la sécurité d’emploi et la tolérance du givinostat chez des patients non ambulatoires atteints de dystrophie musculaire de duchenne

Critères d'inclusion:

Les patients doivent satisfaire à tous les critères suivants :

1. Enfants et adolescents de sexe masculin âgés de 9 à 18 ans au moment du dépistage (les patients âgés de 18 ans et plus au moment du dépistage ne seront pas inclus dans l'étude)
2. Sont en mesure de donner leur assentiment éclairé et/ou leur consentement écrit signé par le patient et/ou le parent/tuteur légal (conformément à la réglementation locale)
3. Un diagnostic génétique de la DMD
4. Non ambulant, défini comme étant en fauteuil roulant et :
   1. Impossible d'effectuer le test marche/course à pied de 10 mètres (10 MWT), ou
   2. Impossible de terminer le 10MWT en 30 secondes ou moins, sans support ni appareils
5. Performance du test du membre supérieur (PUL version 2.0) : résultats d'entrée de 3 à
6. Si vous prenez un médicament pour une cardiomyopathie associée au DMD (par exemple, inhibiteur de l'ECA, bêtabloquant, diurétiques), stable pendant au moins 1 mois immédiatement avant le début du traitement à l'étude, le cas échéant
7. Corticostéroïdes stables, définis comme :
   1. Recevoir des corticostéroïdes systémiques pendant au moins 6 mois immédiatement avant le début du traitement à l'étude
   2. Aucune modification significative de la dose ou du schéma posologique (à l'exception des ajustements dus à la variation du poids corporel) pendant au moins 6 mois immédiatement avant le début du traitement à l'étude
8. Disposé à utiliser une contraception adéquate. Des méthodes contraceptives efficaces doivent être utilisées entre la visite de randomisation et les 3 mois suivant la dernière dose du médicament à l'étude, et comprennent les éléments suivants :
   1. L'abstinence véritable (c'est-à-dire l'absence de tout rapport sexuel), lorsqu'elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (calendrier, ovulation, post-ovulation et méthodes symptothermales, par exemple) et le sevrage ne sont pas des méthodes de contraception acceptables
   2. Un préservatif contenant un spermicide et la partenaire féminine doit utiliser une méthode de contraception efficace, telle qu'un contraceptif hormonal oral, transdermique, injectable ou implanté ; un dispositif intra-utérin ; une occlusion tubaire bilatérale, un diaphragme ou une méthode de contraception à barrière associée à une gelée spermicide, par exemple une cape cervicale avec une gelée spermicide.

Critères d'exclusion:

Les patients seront exclus de l'étude s'ils répondent à l'un des critères suivants :

1. Exposition à un autre médicament expérimental dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude.
2. Exposez-vous à tout produit de restauration de la dystrophine (par exemple, Ataluren, Exon skip) dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude
3. Avoir reçu une thérapie génique (par exemple, administration de microdystrophine AAV) avant le début du traitement à l'étude
4. L'utilisation de tout traitement pharmacologique ou de tout supplément (autre que les corticostéroïdes) qui aurait pu avoir un effet sur la force ou la fonction musculaire dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude (par exemple, hormone de croissance) ; la vitamine D, le calcium et tout autre supplément seront autorisés
5. Utilisation de testostérone, sauf si elle est utilisée comme traitement de remplacement pour le traitement du retard de la puberté. La dose et le schéma posologique de testostérone doivent être stables dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude, et les taux de testostérone circulante doivent se situer dans les limites normales pour les patients âgés.
6. Contractures dues à la flexion du coude > 30° dans le bras dominant
7. Incapacité à effectuer une mesure cohérente du PUL 2.0 à ± 2 points sans domaine de l'épaule ou à moins de ±3 points avec le domaine de l'épaule lors des tests par paires lors du dépistage
8. Capacité vitale forcée % de la valeur prévue 40 %
9. Exigence d'assistance respiratoire diurne (Remarque : l'assistance respiratoire nocturne et l'utilisation d'une thérapie par pression positive à deux niveaux sont autorisées)
10. Épisode d'insuffisance respiratoire au cours des 8 semaines précédant le dépistage
11. Cardiomyopathie symptomatique ou insuffisance cardiaque et/ou fraction d'éjection ventriculaire gauche 45 %
12. Intervalle QT corrigé à la valeur initiale selon la formule de Fredericia (QTcF) >450 ms (moyenne de 3 mesures consécutives à 5 minutes d'intervalle) ou historique de facteurs de risque supplémentaires de torsades de pointes (par exemple, insuffisance cardiaque, hypokaliémie ou antécédents familiaux de syndrome du QT long)
13. Intervention chirurgicale majeure (y compris la chirurgie de la scoliose) prévue dans l'année suivant le début du traitement de l'étude
14. Asthme mal contrôlé ou maladie pulmonaire sous-jacente telle qu'une bronchite, une bronchectasie, un emphysème, une pneumonie récidivante qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait avoir un impact sur la fonction respiratoire
15. Plaquettes, globules blancs et/ou hémoglobine limite inférieure de la normale (LLN) lors du dépistage (Remarque : en cas de résultats anormaux aux tests de laboratoire de dépistage [
16. Triglycérides à jeun >300 mg/dL (3,42 mmol/L) au moment du dépistage (Remarque : si la valeur est > 300 mg/dL, les triglycérides seront répétés une fois ; si le résultat du test répété est toujours de > 300 mg/dL, le patient doit être exclu)
17. Présence ou antécédents de maladie ou d'insuffisance hépatique, y compris, mais sans s'y limiter, une élévation initiale de la bilirubine totale (c'est-à-dire >1,5 × la limite supérieure de la normale [LSN ]), sauf si elle est secondaire à la maladie de Gilbert ou si un schéma correspond à la maladie de Gilbert
18. Fonction rénale insuffisante, telle que définie par le résultat sérique de cystatine C >2 × LSN (Remarque : si la valeur est >2 × LSN, la cystatine C sérique sera répétée une fois ; si le résultat du test répété est toujours >2 × LSN, le patient doit être exclu)
19. Test positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B, les anticorps anti-hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine lors du dépistage
20. Hypersensibilité à l'un des composants du médicament à l'étude
21. Intolérance au sorbitol ou malabsorption, ou présence d'une forme héréditaire d'intolérance au fructose
22. Diagnostic d'autres maladies neurologiques non contrôlées ou de la présence de troubles somatiques non contrôlés pertinents qui ne sont pas liés à la DMD, sur la base du jugement 23 de l'investigateur. Troubles psychiatriques ou situations sociales rendant le patient potentiel incapable de comprendre et de respecter les tests de la fonction musculaire et/ou les procédures du protocole de l'étude, sur la base du jugement de l'investigateur
23. Présent des contre-indications à l'IRM (par exemple, claustrophobie, implants métalliques ou troubles convulsifs incontrôlés), selon le jugement de l'investigateur.