étude randomisée, en ouvert, de phase ii, d’optimisation de dose/de schéma évaluant le nuc‐3373/leucovorine/irinotécan plus bévacizumab (nufiri-bév) par rapport au 5‐fu/leucovorine/irinotécan plus bévacizumab (folfiri-bév) dans le traitement de patients atteints d’un cancer colorectal métastatique non résécable précédemment traité

Critères d'inclusion:

1. Consentement éclairé écrit signé et daté .
2. Confirmation histologique ou cytologique d'un adénocarcinome colorectal (excluant les cancers de l'appendice et du canal anal, ainsi que le carcinome à cellules annulaires) non résécable et métastatique.
3. Maladie mesurable (telle que définie par RECIST v1.1).
4. Reçu ≥2 mois d'un traitement de première intention contenant de la fluoropyrimidine et de l'oxaliplatine pour une maladie métastatique ou rechuté dans les 6 mois suivant la fin d'un traitement néoadjuvant/adjuvant contenant de la fluoropyrimidine et de l'oxaliplatine. Un traitement antérieur par des chimiothérapies standard en association avec des thérapies moléculaires ciblées (par exemple, inhibiteurs des voies du VEGF et de l'EGFR et agents d'immuno-oncologie) est autorisé. Un traitement antérieur avec une thérapie d'entretien (par exemple, la capécitabine) est également autorisé. Les patients qui ont commencé un traitement à base de fluoropyrimidine et d'oxaliplatine, quel que soit le contexte, mais qui ont dû arrêter l'oxaliplatine en raison d'une toxicité ou d'une allergie (et qui ne peuvent plus recevoir d'oxaliplatine) sont considérés comme éligibles, quel que soit le nombre de cycles d'oxaliplatine qu'ils ont reçus.
5. Statut RAS et BRAF connu. Les patients atteints de tumeurs RAS de type sauvage doivent avoir reçu un traitement antérieur par un inhibiteur de l'EGFR, à moins que ce traitement ne soit pas la norme de soins selon les recommandations de traitement spécifiques à la région concernée.
6. Statut UGT1A1 connu, ou le patient consent à ce que le statut UGT1A1 soit testé s'il est inconnu.
7. Statut d'activité DPD connu, ou le patient consent à ce que le statut DPD soit testé s'il n'est pas connu. Voir le critère d'exclusion 1.
8. Age ≥18 ans.
9. Espérance de vie minimale de ≥12 semaines.
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Statut de performance 0 ou 1.
11. Fonctionnement adéquat de la moelle osseuse, défini par : numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥1,5 × 109/L, numération plaquettaire ≥100 × 109/L et hémoglobine ≥9 g/dL. Les patients présentant une neutropénie bénigne peuvent faire l'objet d'une discussion au cas par cas avec le moniteur médical.
12. Fonction hépatique adéquate, définie par : bilirubine totale sérique ≤1,5 × ULN), AST et ALT ≤2,5 × ULN (ou ≤5 × ULN en cas de métastases hépatiques).
13. Fonction rénale adéquate évaluée par une créatinine sérique 1,5 × ULN et un débit de filtration glomérulaire ≥50 ml/min (calculé par la méthode Cockcroft-Gault).
14. Albumine sérique ≥3 g/dL.
15. Capacité à se conformer aux exigences du protocole.
16. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant la première administration du médicament à l'étude. Ce critère ne s'applique pas aux patientes ayant subi une hystérectomie ou une ovariectomie bilatérale. Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent accepter de pratiquer une véritable abstinence (définie à la section 10.3.1) ou d'utiliser deux formes de contraception, dont l'une doit être hautement efficace. Ces formes de contraception doivent être utilisées dès la signature du consentement, tout au long de la période de traitement et pendant les 6 mois suivant la dernière dose de tout médicament de l'étude. Les agents contraceptifs oraux ou injectables ne peuvent pas être la seule méthode de contraception.
17. Les patients doivent avoir été avisés de prendre des mesures pour éviter ou minimiser l'exposition de la peau et des yeux à la lumière UV, y compris éviter les bains de soleil et l'utilisation de solariums, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant une période de 4 semaines après la dernière dose de médicament de l'étude

Critères d'exclusion:

1. Histoire d'hypersensibilité ou contre-indications actuelles au 5-FU, au FUDR ou à la capécitabine.
2. Histoire d'hypersensibilité ou contre-indication actuelle à l'un des agents combinés requis pour l'étude.
3. Histoire de réactions allergiques attribuées à des composants de la formulation du produit pharmaceutique NUC-3373.
4. Histoire d'hypersensibilité aux produits de cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) ou à d'autres anticorps recombinants humains ou humanisés.
5. Histoire de métastases du système nerveux central ou de métastases leptoméningées connues.
6. Ascite symptomatique, ascite nécessitant actuellement des procédures de drainage ou ascite ayant nécessité un drainage au cours des 3 derniers mois.
7. Statut mutant BRAF V600E.
8. MSI élevé ou dMMR.
9. Traitement antérieur par irinotécan.
10. Chimiothérapie, hormonothérapie, radiothérapie (autre qu'un cycle court de radiothérapie palliative [par exemple, pour des douleurs osseuses]*), immunothérapie, agents biologiques ou exposition à un autre agent expérimental dans les 21 jours (ou quatre fois la demi-vie pour les agents moléculaires ciblés, selon la durée la plus courte) de la première administration du traitement à l'étude :
11. Toxicités résiduelles d'une chimiothérapie ou d'une radiothérapie antérieure qui n'ont pas régressé à une sévérité de grade ≤1 (CTCAE v5.0), à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie résiduelle de grade 2.
12. Histoire d'autres tumeurs malignes, à l'exception du cancer de la peau sans mélanome traité de manière adéquate, du cancer in situ du col de l'utérus traité de manière curative, du carcinome canalaire in situ du sein excisé chirurgicalement ou potentiellement traité de manière curative, ou du cancer de la prostate de bas grade ou des patients ayant subi une prostatectomie. Les patients ayant déjà eu un cancer invasif sont éligibles si le traitement a été achevé >3 ans avant le début du traitement de l'étude en cours, et que le patient n'a pas eu de signe ou de récidive depuis lors.
13. Présence d'une infection bactérienne ou virale active (y compris SRAS-CoV-2, herpès zoster, varicelle zoster ou varicelle), séropositivité connue au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou hépatite B ou C active connue.
14. Présence d'une maladie grave concomitante non contrôlée, d'un état pathologique ou d'autres antécédents médicaux, y compris les résultats de laboratoire, qui, de l'avis de l'investigateur, sont susceptibles d'interférer avec la capacité du patient à participer à l'étude ou avec l'interprétation des résultats (se référer au protocole pour plus de détails).
15. Toute condition qui, selon le jugement de l'investigateur, peut affecter la capacité du patient à fournir un consentement éclairé et à subir les procédures de l'étude.
16. Patients ayant des antécédents d'hémoptysie (1/2 cuillère à café ou plus de sang rouge) dans les 6 mois précédant l'enrôlement.
17. Complications liées à la cicatrisation des plaies ou intervention chirurgicale dans les 28 jours précédant le début du bevacizumab (la cicatrisation des plaies doit être complètement terminée avant le début du bevacizumab). Les investigateurs peuvent autoriser les patients à commencer le traitement avec les autres médicaments de l'étude (c'est-à-dire NUC-3373/5-FU, LV et irinotécan) sur C1D1 mais suspendre le bevacizumab pendant au moins 15 jours, mais pas plus de 28 jours, pour permettre l'achèvement de la cicatrisation des plaies chez les patients qui seraient autrement éligibles pour l'étude, conformément à la pratique locale standard et après discussion avec le moniteur médical. Les patients qui n'ont pas reçu de bevacizumab à la date du C2D1 doivent être remplacés.
18. Plaie non cicatrisée, ulcère gastrique ou duodénal actif, ou fracture osseuse.
19. Événement thromboembolique grave dans les 6 mois précédant l'inclusion.
20. Patients ayant des antécédents d'hémorragie dans les 6 mois précédant l'inscription.
21. Troubles de la coagulation héréditaires ou acquis connus.
22. Dépendance aux transfusions de globules rouges (RBC), définie comme nécessitant plus de 2 unités de transfusions de globules rouges concentrés pendant la période de 4 semaines précédant le dépistage.
23. Hypertension incontrôlée.
24. Protéinurie sévère ou syndrome néphrotique.
25. Obstruction intestinale aiguë ou sub-obstruction, antécédents de maladies inflammatoires intestinales ou résection étendue de l'intestin grêle. Présence d'une prothèse colique.
26. Antécédents de fistules abdominales, fistules trachéo-œsophagiennes, toute autre perforation gastro-intestinale de grade 4, fistules non gastro-intestinales, ou abcès intra-abdominaux dans les 6 mois précédant le dépistage.
27. Actuellement enceinte, allaitant ou en période d'allaitement.
28. Utilisation concomitante requise de brivudine, sorivudine et analogues.
29. Utilisation concomitante requise de millepertuis.
30. Utilisation concomitante requise de médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT/QTc.
31. Utilisation concomitante requise d'inducteurs forts du CYP3A4 ou d'inhibiteurs forts du CYP3A4. L'utilisation d'inducteurs forts du CYP3A4 dans les 2 semaines précédant la première réception du médicament de l'étude ou l'utilisation d'inhibiteurs forts du CYP3A4 dans la semaine précédant la première réception du médicament de l'étude est également exclue.