PREventing second cancer with DOSTARlimab) Etude multicentrique randomisée, menée en ouvert, de phase II, évaluant l’impact clinique du dostarlimab sur la survenue d’un second cancer chez des patients précédemment traités à visée curative pour un 1er cancer

Critères d'inclusion:

• Patient de sexe masculin ou féminin âgé adultes au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé. Note - Les patients atteints d'un premier cancer primaire (CPP) pendant l'enfance sont éligibles.
• Patients atteints de tumeurs solides primaires histologiquement prouvées (tout type), stade I, II ou III ou IV de l'AJCC si M0, éligibles à un traitement curatif. Note - Le temps écoulé entre la fin du traitement du premier cancer et la randomisation doit être inférieur à 6 mois.
• Les patients présentant au moins un facteur de risque de second cancer primaire (SPC), y compris :
• Exposition à un facteur de risque exogène : tabac (>20YP) ≥ 10 ans et toujours actif au moment du diagnostic du CPF et/ou facteurs de risque endogènes (prédisposition génétique incluant par exemple des mutations germinales des gènes p53 ou BRCA, syndrome de Lynch, ou toute mutation de gènes connus pour être associés à un risque plus élevé de cancer selon la liste actuelle de l'Institut National du Cancer français ou CPF lié au HPV).
• Disponibilité d'un échantillon de tumeur FFPE provenant du diagnostic initial du CPF pour une comparaison histologique dans le cas/au moment de la CPS. Note - Le rapport histologique doit être envoyé au promoteur avec le bloc de tumeur FFPE archivé dans les 14 jours suivant la randomisation.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou .
• Fonction hématologique et organique adéquate, définie par les résultats des tests de laboratoire suivants :
• GB ≥ 2,5 x 109/L,
• Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL. Les patients peuvent être transfusés (> 2 semaines avant la randomisation) pour répondre à ce critère,
• Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L sans soutien du facteur de stimulation des colonies de granulocytes dans les 2 semaines précédant la randomisation,
• Plaquettes ≥ 100 x 109/L,
• Numération lymphocytaire ≥ 0,5 x 109/L ;
• Clairance de la créatinine sérique ≥30 ml/min/1,73m2 (formule MDRD ou CKD-EPI - voir annexe) ou créatinine sérique ≤1,5 ULN.
• Bilirubine sérique ≤ 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN), à l'exception des cas suivants : Les patients atteints de la maladie de Gilbert et dont le taux de bilirubine sérique est ≤ 3 x la limite supérieure de la normale (LSN) peuvent être recrutés ;
• Aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT) et phosphatase alcaline (ALP) ≤ 2,5 x la limite supérieure de la normale ;
• Temps de prothrombine/INR ≤ 1,5 ou, si le patient reçoit une anticoagulation thérapeutique, temps de prothrombine/INR \< 3,0.
• TCA ≤ ULN OU, si le patient reçoit une anticoagulation thérapeutique, le TCA doit être \< 1,5 ULN. Note : Le patient recevant une anticoagulation thérapeutique doit avoir une dose stable.
• Protéinurie par bandelette urinaire \< 2+ ou protéinurie sur 24 heures ≤ 1,0 g.
• Intervalle QT corrigé (QTc) \<450msec (ou QTc \<480msec pour les participants avec un bloc de branche).
• Les femmes en âge de procréer sont éligibles, à condition qu'elles présentent un test de grossesse sérique ou urinaire négatif et qu'elles acceptent d'utiliser une contraception adéquate jusqu'à 6 mois après l'administration de la dernière dose de dostarlimab.
• Les hommes fertiles doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant l'étude et jusqu'à 6 mois après la dernière dose de dostarlimab.
• Les patients doivent comprendre, signer et dater le formulaire de consentement éclairé volontaire avant toute procédure spécifique au protocole et doivent être capables et désireux de se conformer aux visites et aux procédures de l'étude conformément au protocole.
• Les patients doivent être couverts par une assurance médicale dans le pays concerné.

Critères d'exclusion:

• Traitement antérieur par immunothérapie (tous types confondus) pour un premier cancer primaire guéri.
• Toxicités aiguës et continues d'un traitement antérieur qui n'ont pas été résolues à un grade ≤ 1, à l'exception de l'alopécie, de la neuropathie et des valeurs de laboratoire présentées dans les critères d'inclusion.
• Procédure chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou blessure traumatique significative dans les 28 jours précédant la randomisation, ou chirurgie abdominale, interventions abdominales ou blessure traumatique abdominale significative dans les 60 jours précédant la randomisation ou anticipation de la nécessité d'une procédure chirurgicale majeure au cours de l'étude ou non-récupération des effets secondaires de toute procédure de ce type.
• Traitement par des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les corticostéroïdes, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-TNF-alpha) dans les 2 semaines précédant la randomisation, ou anticipation de la nécessité d'un traitement immunosuppresseur systémique pendant le traitement de l'étude ; à l'exception des corticostéroïdes intranasaux, inhalés ou topiques ou des corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone ou d'un corticostéroïde équivalent.
• Les agents immunostimulants systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les interférons et l'IL-2) sont interdits dans les 4 semaines ou les cinq demi-vies du médicament (selon la durée la plus longue) précédant la randomisation.
• Antibiotiques oraux ou IV dans les 14 jours précédant la randomisation.
• Antécédents de réactions allergiques graves ou d'autres réactions d'hypersensibilité à :
  • anticorps chimériques ou humanisés ou protéines de fusion,
  • les produits biopharmaceutiques produits dans des cellules ovariennes de hamster chinois, ou
  • tout composant de la formulation du dostarlimab.
• Traitement concomitant avec tout traitement anticancéreux approuvé ou expérimental ou participation à un autre essai clinique à visée thérapeutique. Note - L'hormonothérapie dans le cadre du traitement standard est autorisée.
• Antécédents de maladie auto-immune, y compris (voir l'annexe 18.5 pour une liste plus complète des maladies auto-immunes et des déficiences immunitaires préexistantes et des exceptions prévues par le protocole).
• Maladies infectieuses :
  • infection active nécessitant des antibiotiques par voie intraveineuse,
  • infection sévère dans les 4 semaines précédant la randomisation, y compris, mais sans s'y limiter, une hospitalisation pour des complications d'infection, une bactériémie ou une pneumonie sévère,
  • hépatite B active (chronique ou aiguë ; définie par un test positif à l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] lors de la sélection),
  • hépatite C active. Les patients positifs pour les anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la PCR est négative pour l'ARN du VHC lors du dépistage,
  • infection par le VIH,
  • tuberculose active,
  • La vaccination antigrippale doit être effectuée pendant la saison grippale. Les patients ne doivent pas recevoir de vaccin antigrippal vivant atténué (par exemple, FluMist®) dans les 4 semaines précédant la randomisation ou à tout moment au cours de l'étude.
• Maladie cardiovasculaire significative : voir les détails dans le protocole.
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique (y compris pneumopathie), de pneumopathie médicamenteuse, de pneumonie organisatrice (c'est-à-dire bronchiolite oblitérante, pneumonie organisatrice cryptogénique) ou signes de pneumopathie active sur le scanner thoracique de dépistage.
• Preuve d'une maladie concomitante significative non contrôlée qui pourrait affecter le respect du protocole ou l'interprétation des résultats, y compris une maladie hépatique significative (telle qu'une cirrhose, un trouble épileptique majeur non contrôlé ou un syndrome de la veine cave supérieure).
• Patient atteint d'un cancer du foie connu pour être à haut risque de rechute, défini comme ≥ 70% de rechute du cancer du foie dans les 2 ans.
• Patient recevant un organe solide.
• Patient atteint d'un cancer primaire d'origine inconnue (CUP).
• Femmes enceintes ou allaitantes