Programme d’études cliniques de phase 1/2, randomisée, au design complexe, visant à évaluer la sécurité d’emploi et l’efficacité du pembrolizumab plus l’enfortumab vedotin (ev) en association avec des médicaments
expérimentaux versus le pembrolizumab plus l’ev, comme traitement de première ligne chez des participants atteints d’un carcinome urothélial avancé (keymaker-u04) : sous-étude 04b

Critères d'inclusion:

• Doit être atteint d'un carcinome urothélial localement avancé/métastatique (la/mUC), histologiquement documenté.
  • Les participants présentant une histologie mixte sont éligibles à condition que la composante urothéliale soit ≥50% (et 10% de composante plasmacytoïde)
  • Les participants dont les tumeurs contiennent une composante neuroendocrine ne sont pas éligibles (l'histologie variante doit être confirmée localement)
• Ne doit pas avoir reçu de traitement systémique antérieur pour le carcinome urothélial localement avancé/métastatique Les thérapies suivantes dans un contexte de maladie plus précoce (par ex. carcinome urothélial invasif du muscle [MIUC]) sont autorisées :
  • Les patients ayant reçu une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante sont autorisés.
  • Les patients ayant reçu une thérapie anti-protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD-1) ou anti-ligand de mort cellulaire programmée 1 (PD-L1) pour un stade de maladie antérieur (par ex. NMIBC, MIUC) avec progression/récurrence >12 mois après l'achèvement de la thérapie sont autorisés.
• Doit fournir un échantillon de tissu tumoral archivé ou une biopsie récente du noyau ou une excision d'une lésion tumorale démontrant une UC, non irradiée auparavant, et adéquate pour l'évaluation des biomarqueurs. Une biopsie récemment obtenue est fortement préférée, mais non requise si le tissu archivé est évaluable.
• Tout effet indésirable (EI) dû à des thérapies anticancéreuses antérieures doit avoir récupéré à ≤ Grade 1 ou revenir à l'état initial. Les EI liés au système endocrinien traités adéquatement par un traitement hormonal ou avec une neuropathie de

Critères d'exclusion:

• Malignité supplémentaire connue, sauf si le patient a subi un traitement potentiellement curatif sans preuve de récidive de la maladie pendant au moins 3 ans depuis le début de ce traitement.
• Les métastases du système nerveux central (SNC) sont autorisées à l'étude si toutes les conditions suivantes sont remplies :
  1. Les métastases du SNC sont cliniquement stables depuis au moins 4 semaines avant le dépistage et les scans de référence ne montrent aucune preuve de nouvelles métastases ou d'agrandissement ;
  2. Le participant est sous une dose stable de ≤10 mg/jour de prednisone ou équivalent pendant au moins 2 semaines (si un traitement aux stéroïdes est nécessaire) ;
  3. Le participant n'a pas de maladie leptoméningée.
• A reçu un vaccin vivant ou atténué dans les 30 jours précédant la première dose de l'intervention de l'étude.
• A reçu un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant l'administration de l'intervention de l'étude.
• A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit un traitement systémique chronique par stéroïdes ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose de l'intervention de l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active. Les doses physiologiques de remplacement des corticostéroïdes sont autorisées pour les participants souffrant d'insuffisance surrénalienne.
• A une kératite active ou des ulcérations cornéennes. La kératite superficielle ponctuée est autorisée si le trouble est traité de manière adéquate selon l'avis de l'investigateur.
• A une maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années, sauf traitement de remplacement.
• A des antécédents de diabète incontrôlé.
• A des antécédents de pneumopathie (non infectieuse) ayant nécessité des stéroïdes ou a une pneumopathie actuelle.
• A une infection active (virale, bactérienne ou fongique) nécessitant une thérapie systémique.
• A des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Est infecté par le virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C.
• A eu une chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la première dose de l'intervention de l'étude.
• A eu une greffe de tissu/allogreffe ou une greffe d'organe solide
• Les patients ne doivent pas avoir reçu de traitement systémique antérieur pour le la/mUC.
  • Les participants ayant reçu une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante sont autorisés.
  • Les participants qui ont reçu une thérapie anti-protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD-1) ou ligand de mort cellulaire programmée 1 (PD-L1) pour un stade antérieur de la maladie (par exemple, NMIBC, MIUC) avec une progression/récurrence >12 mois après la fin de la thérapie sont autorisés.
  • Doit fournir un échantillon de tissu tumoral archivé ou une biopsie récente d'une lésion tumorale démontrant une RCH, non précédemment irradiée et adéquate pour l'évaluation des biomarqueurs. Une biopsie nouvellement obtenue est fortement préférée, mais n'est pas nécessaire si le tissu d'archive est évaluable.
  • Tous les EI dus à des thérapies anticancéreuses antérieures doivent s'être rétablis à un niveau ≤Grade 1 ou à la ligne de base. Les EI liés à l'endocrinologie traités de manière adéquate par une substitution hormonale ou présentant une neuropathie de Critères d'exclusion:
• Avec une autre tumeur maligne connue, sauf si le participant a subi une thérapie potentiellement curative sans preuve de récidive de la maladie pendant au moins 3 ans depuis le début de cette thérapie.
• Les métastases du système nerveux central (SNC) sont autorisées dans le cadre de l'étude si toutes les conditions suivantes sont remplies : a) les métastases du SNC ont été cliniquement stables pendant au moins 4 semaines avant la sélection et les scanners de base ne montrent aucun signe de métastase nouvelle ou élargie ; b) le participant prend une dose stable de ≤10 mg/jour de prednisone ou l'équivalent pendant au moins 2 semaines (s'il a besoin d'un traitement stéroïdien) ; c) le participant n'a pas de maladie leptoméningée.
• Le participant a reçu un vaccin vivant ou vivant-atténué dans les 30 jours précédant la première dose de l'intervention de l'étude.
• Il a reçu un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant l'administration de l'intervention de l'étude.
• Il a été diagnostiqué une immunodéficience ou reçoit une stéroïdothérapie systémique chronique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose de l'intervention de l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active. Des doses physiologiques de remplacement de corticostéroïdes sont autorisées pour les participants souffrant d'insuffisance surrénale.
• Avec une kératite active ou des ulcérations cornéennes. Une kératite ponctuée superficielle est autorisée si le trouble est traité de manière adéquate selon l'opinion de l'investigateur.
• Avec une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années, à l'exception d'une thérapie de remplacement.
• Avec des antécédents de diabète non contrôlé.
• Avec des antécédents de pneumopathie (non infectieuse) ayant nécessité des stéroïdes ou une pneumopathie actuelle
  • Avec une infection active (virale, bactérienne ou fongique) nécessitant un traitement systémique.
  • Avec des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
  • Il est infecté par le virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C.
  • Il a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant la première dose de l'intervention de l'étude.
  • Il y a eu une greffe allogénique de tissu ou d'organe solide