Sécurité du trifluridine/tipiracil en remplacement de la chimiothérapie à base de fluoropyrimidines (5-fluorouracile et capécitabine) comme traitement de première ligne du cancer
colorectal ou gastro-œsophagien métastatique chez des patients présentant un déficit en
dihydropyrimidine déshydrogénase

Critères d'inclusion:

1. Le patient doit avoir signé et daté un formulaire de consentement éclairé écrit avant toute procédure spécifique à l'essai. Lorsque le patient est physiquement incapable de donner son consentement écrit, une personne de confiance de son choix, indépendante de l'investigateur ou du promoteur, peut confirmer par écrit le consentement du patient.
2. Documentation histologique ou cytologique d'un adénocarcinome du côlon ou du rectum ou d'un cancer gastro-œsophagien (œsophage inférieur, jonction gastro-œsophagienne et gastrique)
3. Cancer colorectal ou gastro-oesophagien métastatique synchrone ou métachrone
4. Présence d'au moins une lésion mesurable selon RECIST v1.1
5. Aucun traitement antérieur pour une maladie métastatique
6. Déficit connu en DPR défini par une concentration plasmatique d'uracile ≥ 16 ng/ml Pour la concentration plasmatique d'uracile [16-20 [ng/ml, la posologie plasmatique d'uracile doit être répétée tous les 7 jours pour confirmer que la concentration plasmatique d'uracile ≥ 16 ng/ml. Si le second résultat est différent (concentration d'uracile 16 ng/ml), maintenez le résultat favorable et n'incluez pas le patient si seule la première concentration plasmatique d'uracile est supérieure ou égale à 16 ng/ml.
7. Âge ≥ 18 ans
8. Indice de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1
9. Fonctions médullaire, rénale et hépatique adéquates, comme en témoignent les exigences biologiques suivantes dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude :
   1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/ mm³ sans modificateurs de la réponse biologique tels que le facteur stimulant les colonies de granulocytes (G-CSF), dans les 21 jours précédant le début du traitement à l'étude
   2. Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm³, sans transfusion plaquettaire dans les 21 jours précédant le début du traitement à l'étude
   3. Hémoglobine (Hb) ≥ 9 g/dL, sans transfusion sanguine ni érythropoïétine dans les 21 jours précédant le début du traitement à l'étude
   4. Créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
   5. Débit de filtration glomérulaire évalué par le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≥ 50 mL/min pour 1,73 m² calculé par la formule abrégée 6 de la Modification du régime alimentaire en cas d'insuffisance rénale (MDRD).
   6. Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN
   7. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN pour les patients présentant une atteinte hépatique de leur cancer)
   8. Phosphatase alcaline (ALP) ≤ 2,5 x LSN (≤ 5,0 x LSN pour les patients présentant une atteinte hépatique due à un cancer et/ou à des métastases osseuses)
   9. Rapport normalisé international (INR) ≤ 1,5 ou temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 x LSN Remarque : Les patients recevant une dose stable (la dose n'a pas été modifiée depuis au moins 28 jours) d'un traitement anticoagulant seront autorisés à participer s'ils ne présentent aucun signe de saignement ou de coagulation et si les résultats des tests INR/PT et PTT/aPTT sont compatibles avec un rapport bénéfice/risque acceptable à la discrétion de l'investigateur. Dans ce cas, les limites indiquées ne s'appliqueraient pas
   10. Pour les femmes en âge de procréer, test de grossesse négatif à la bêta-gonadotrophine chorionique humaine (β-hCG) sérique obtenu dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude. Les femmes qui ne sont pas en âge de procréer sont des patientes ménopausées ou stérilisées de façon permanente (par exemple, occlusion des trompes, hystérectomie, salpingectomie bilatérale)
   11. Les femmes en âge de procréer et les hommes acceptent d'utiliser une contraception adéquate pendant toute la durée de la participation à l'étude et jusqu'à 7 mois après la fin du traitement.
   12. Volonté et capacité de respecter les visites prévues, le plan de traitement, les tests de laboratoire et les autres procédures de l'étude
   13. Affiliation au système de sécurité sociale (ou équivalent).
10. Pour les femmes en âge de procréer, test de grossesse négatif à la bêta-gonadotrophine chorionique humaine (β-HCG) sérique obtenu dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude. Les femmes non en âge de procréer sont des patientes ménopausées ou stérilisées de façon permanente (par ex., occlusion tubaire, hystérectomie, salpingectomie bilatérale).
11. Pour les femmes en âge de procréer et les hommes, engagement à utiliser une contraception adéquate pendant toute la durée de la participation à l’étude et jusqu’à 7 mois après la fin du traitement.
12. Volonté et capacité de se conformer aux visites programmées, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'étude
13. Affiliation à la Sécurité Sociale (ou équivalent).

Critères d'exclusion:

1. Cancer antérieur ou concomitant distinct du cancer colorectal ou gastro-œsophagien du cancer colorectal ou gastro-œsophagien au cours des 5 années précédant l'inclusion dans l'étude, à l'exception du cancer du col de l'utérus in situ traité curativement, du cancer de la peau autre que le mélanome et des tumeurs superficielles de la vessie [Ta (tumeur non invasive), Tis (carcinome in situ) et T1 (invasion de la lamina propria) ]
   2.Radiothérapie dans les 28 jours précédant la première dose du traitement
   3.Cardiopathie active, y compris l'une des maladies suivantes :
   1. Insuffisance cardiaque congestive symptomatique ≥Classe 3 ou 4 de la New York Heart Association (NYHA)
   2. Angine instable sévère (symptômes d'angine au repos)
   3. Infarctus du myocarde moins de 12 mois avant la première dose de traitement
2. Hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique ≥ 140 mmHg ou pression diastolique ≥ 90 mmHg) malgré une prise en charge médicale optimale.
3. Infection continue ≥ grade 2 (NCI CTCAE v.5.0)
4. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
5. Infection chronique par le virus de l'hépatite B ou C (si le statut hépatique ne peut pas être déterminé à partir des dossiers médicaux, un nouveau test est nécessaire)
6. Trouble épileptique nécessitant un traitement
   9.Tumeurs cérébrales ou méningées métastatiques symptomatiques
7. Histoire de l'allogreffe d'organes
8. Hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude, à une classe de médicaments à l'étude ou à l'un des constituants des produits
9. En cas de traitement planifié par l'oxaliplatine : neuropathie périphérique >Grade 1 (NCI CTCAE v.5.0)
10. En cas de traitement planifié par le bévacizumab : intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou traumatisme important dans les 28 jours précédant la première dose de traitement
11. En cas de traitement planifié par le bévacizumab : signes ou antécédents de diathèse hémorragique, quelle que soit la gravité. Toute hémorragie ou événement hémorragique ≥ CTCAE v 5.0 Grade 3 dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude
12. En cas de traitement planifié par le trastuzumab, le panitumumab ou le bévacizumab : pneumopathie interstitielle avec signes et symptômes persistants
13. Incapacité à avaler un médicament par voie orale
14. Tout état de malabsorption non contrôlé
15. Sujets enceintes ou allaitants. Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse sérique au plus tard 7 jours avant le début du traitement, et un résultat négatif doit être documenté avant le début du traitement avec le médicament à l'étude.
16. Patients qui ne veulent pas ou ne peuvent pas se soumettre au suivi médical requis par l'essai pour des raisons géographiques, familiales, sociales, liées à la toxicomanie, médicales ou psychologiques, ou pour toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec la participation du patient à l'étude ou l'évaluation du traitement à l'étude ou l'interprétation de la sécurité du patient ou des résultats de l'étude
17. Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 30 derniers jours avant l'inclusion
18. Patients susceptibles d'être interconnectés ou dépendants du site promoteur ou de l'investigateur
19. Personnes privées de liberté ou placées en détention préventive ou sous tutelle, ou incapables ou ayant une capacité juridique limitée