Etude de fenêtre d'opportunité thérapeutique préopératoire portant sur le girédestrant (gdc- 9545) ou le tamoxifène chez des femmes en préménopause atteintes d'un cancer du sein au stade précoce

Critères d'Inclusion:

Les patients doivent répondre à TOUS les critères d'inclusion suivants pour être éligibles à l'inscription dans l'étude :

1. Consentement éclairé : Formulaire de consentement éclairé signé (ICF) avant le début des procédures spécifiques du protocole.
2. Âge : Âgé de ≥ 18 ans au moment de la signature du ICF.
3. Statut de performance : Statut de performance 0-1 selon l Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
4. Statut prémenstruel : Femmes en état prémenstruel bien déterminé tel qu'indiqué dans la section 4.1 du protocole.
5. Carcinome mammaire invasif : Carcinome mammaire invasif histologiquement confirmé, avec toutes les caractéristiques suivantes :
   • Tumeur ER-positive documentée conformément aux directives de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) et du College of American Pathologists (CAP) (Allison et al., 2020), évaluée localement et définie comme ≥ 1 % des cellules tumorales colorées positivement.
   • Tumeur HER2-négative documentée conformément aux directives ASCO/CAP 2018 (Wolff et al., 2018), évaluée localement au début de l'étude.
   • Remarque : Une biopsie diagnostique prélevée pas plus de 8 semaines avant le début du traitement d'étude peut être utilisée comme référence.
6. Score Ki67 : Score Ki67 ≥10 % analysé localement et confirmé centralement (Nielsen et al., 2021).
   • Remarque : Ki67 sera analysé localement au moment de l'inclusion. Les patients avec un Ki67 basal ≥20 % seront évalués localement et confirmés centralement rétrospectivement, et les patients avec un Ki67 de 10-19 % seront évalués centralement avant l'inclusion.
7. Taille de la tumeur : La taille de la tumeur doit être ≥1,0 cm en diamètre maximal par échographie selon les critères de l'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST).
   • Remarque : Les patients avec un cancer du sein multifocal ou multicentrique ayant au moins une lésion tumorale ≥1,0 cm en diamètre maximal par échographie (lésion de référence) sont également éligibles si les deux plus grandes lésions ont été histologiquement confirmées lors de l'évaluation clinique et répondent aux critères pathologiques d'ER positivité et de HER2 négativité.
8. Échantillons : Volonté de fournir un tissu tumoral primaire et un échantillon de sang obtenus à la baseline ainsi que des échantillons de tissu tumoral et de sang après traitement (biopsie du sein ou prélèvement chirurgical du sein).
9. Fonction des organes : Le patient doit avoir une fonction adéquate de la moelle osseuse, du foie et des reins :
   • Hématologique : Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/L (1500/mL), numération plaquettaire ≥ 100,0 x 10⁹/L, et hémoglobine ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L).
   • Remarque : Les numérations sanguines doivent répondre aux critères spécifiés sans transfusion ni soutien par facteur de croissance, sauf s'il est clairement établi que la fonction de la moelle osseuse est adéquate et que toute aberration a une cause claire et corrigeable, et que la correction est entreprise.
   • Hépatique : Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure normale (ULN) de l'institution (patients avec syndrome de Gilbert connu : ≤ 3 fois l'ULN) ; phosphatase alcaline (ALP) ≤ 2,5 fois l'ULN ; aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) ≤ 3 fois l'ULN.
   • Coagulation : Rapport international normalisé (INR) 1,5 fois l'ULN et temps de thromboplastine partielle (PTT ou aPTT) 1,5 fois l'ULN (sauf pour les patients recevant un traitement anticoagulant). Pour les patients recevant de la warfarine, un INR stable entre 2 et 3 est requis. Pour les patients recevant de l'héparine, un PTT (ou aPTT) entre 1,5 et 2,5 fois l'ULN (ou valeur du patient avant le début du traitement par héparine) est requis. Si un traitement anticoagulant est nécessaire pour une valve cardiaque prothétique, un INR stable entre 2,5 et 3,5 est permis.
   • Rénal : Clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min pour les patients ayant des niveaux de créatinine supérieurs à la normale de l'institution.
10. Tests de grossesse : Résultat négatif de test de grossesse sérique dans les 14 jours précédant le début du traitement d'étude et un test de grossesse urinaire négatif dans les 24 heures précédant le début du traitement d'étude.
    • Remarque : Les femmes en âge de procréer âgées de ≥ 18 ans avec un statut prémenstruel défini comme : estradiol (E2) dans la plage prémenstruelle (selon les paramètres de l'institution) ou la patiente a eu des menstruations régulières au cours des 6 mois précédant la randomisation et n'a pas utilisé de méthode de contraception hormonale ou d'autres traitements hormonaux pendant cette période.
11. Contraception : Les femmes doivent rester abstinentes et s'abstenir vraiment d'activités sexuelles (se retenir de rapports sexuels hétérosexuels) ou utiliser des méthodes de contraception localement reconnues comme adéquates (décrites comme ayant un taux d'échec 1 %) pendant toute la durée de l'étude, et continuer à les utiliser pendant 10 jours après la dernière dose du traitement d'étude (pour les patients prenant du giredestrant) ou 9 mois après l'arrêt du traitement (pour les patients dans le bras du tamoxifène). Elles doivent également s'engager à ne pas donner d'ovules pendant la même période.
12. Méthodes de contraception : Exemples de méthodes de contraception non hormonales avec un taux d'échec de 1 % par an (par exemple, ligature des trompes bilatérale, stérilisation masculine et dispositifs intra-utérins en cuivre). La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée par rapport à la durée de l'essai clinique et au mode de vie préféré et habituel de l'individu. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulatoires) et le retrait ne sont pas des méthodes adéquates de contraception.
13. Accessibilité : Les patients doivent être accessibles pour le traitement et le suivi.
14. Médicaments oraux : Participants capables et disposés à avaler, conserver et absorber des médicaments oraux.

Critères d'Exclusion:

Les patients seront exclus de l'étude s'ils répondent à L'UN des critères suivants :

1. Récepteurs de progestérone : Patients PgR[+] et ER[-].
2. Cancer du sein avancé : cT4 et/ou cN2/3 et/ou cancer du sein bilatéral.
3. Antécédents de cancer : Patients ayant des antécédents de cancer du sein invasif antérieur (ipsilatéral et/ou controlatéral) ou carcinome canalaire in situ (DCIS). Les participants ayant des antécédents de DCIS controlatéral traité uniquement par une thérapie régionale locale à tout moment peuvent être éligibles.
4. Maladie métastatique : Preuve de maladie métastatique.
5. Traitement précédent : Traitement systémique ou local antérieur pour le cancer du sein primaire actuellement en investigation.
6. Antécédents de traitements : Antécédents de tout traitement antérieur avec des médicaments chimiothérapeutiques, des inhibiteurs de l'aromatase (IA), du tamoxifène, des régulateurs sélectifs des récepteurs des œstrogènes, ou des inhibiteurs des kinases dépendantes des cyclines 4 et 6 (CDK4/6i).
7. Autres cancers : Toute malignité invasive diagnostiquée dans les 5 années précédant le dépistage dans cette étude (à l'exception des carcinomes basocellulaires, carcinomes cervicaux in situ ou DCIS controlatéraux).
8. Problèmes d'ingestion : Problèmes connus avec l'ingestion de médicaments oraux, ou incapacité ou refus d'avaler des médicaments oraux.
9. Maladies du foie : Participants ayant des antécédents cliniquement significatifs de maladies du foie compatibles avec la classe B ou C de Child-Pugh, y compris l'hépatite (par exemple, virus de l'hépatite B [VHB] ou virus de l'hépatite C [VHC]), abus actuel d'alcool, cirrhose, ou test positif pour l'hépatite virale, tel que défini ci-dessous :
   • L'infection active est définie comme nécessitant un traitement avec une thérapie antivirale ou présence de résultats de tests positifs pour l'hépatite B (antigène de surface de l'hépatite B et/ou anticorps total du noyau de l'hépatite B [HBcAb]) ou anticorps contre le VHC. Sauf si requis par les réglementations locales, les participants ne sont pas tenus d'avoir des évaluations VHB ou VHC lors du dépistage si ces évaluations n'ont pas été effectuées auparavant.
10. Tests positifs : Les participants qui testent positifs pour HBcAb sont éligibles uniquement si les résultats des tests sont également positifs pour l'anticorps de surface de l'hépatite B et que la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ADN du VHB. Les participants qui sont positifs pour la sérologie du VHC sont éligibles uniquement si le test pour l'ARN du VHC est négatif.
11. Maladies cardiaques : Maladie cardiaque active ou antécédents de dysfonction cardiaque, y compris l'un des éléments suivants :
    • Antécédents ou présence de bradycardie symptomatique ou syndrome du sinus malade.
    • Fréquence cardiaque au repos 50 bpm lors du dépistage.
    • Antécédents d'angine de poitrine, péricardite symptomatique, infarctus du myocarde ou toute arythmie cardiaque (par exemple, arythmies ventriculaires, supraventriculaires, nodales ou anomalie de conduction) au cours des 12 mois précédant l'entrée dans l'étude.
    • Antécédents de défaillance cardiaque congestive documentée (Classe II-IV de la New York Heart Association) ou de cardiomyopathie.
12. QT prolongé : Intervalle QT corrigé par l'utilisation de la formule de Fridericia (QTcF) >470 ms par au moins trois ECG >30 minutes d'intervalle.
13. Syndromes de QT : Antécédents de syndrome de long ou court QT, syndrome de Brugada ou antécédents connus de prolongement de l'intervalle QT corrigé, ou torsades de pointes.
14. ECG anormal : Antécédents ou présence d'un ECG anormal qui est cliniquement significatif selon l'avis de l'investigateur.
15. Dysrythmies ventriculaires : Antécédents de dysrythmies ventriculaires ou facteurs de risque de dysrythmies ventriculaires, tels que maladie cardiaque structurelle (par exemple, dysfonction systolique ventriculaire gauche sévère, cardiomyopathie hypertrophique ventriculaire gauche, cardiomyopathie infiltrative, maladie valvulaire modérée à sévère), maladie coronarienne (symptomatique ou avec ischémie démontrée par des tests diagnostiques), ou anomalies électrolytiques cliniquement significatives (par exemple, hypokaliémie, hypomagnésémie, hypocalcémie), ou antécédents familiaux de syndrome de QT long.
16. État médical sérieux : Toute condition médicale sérieuse ou anomalie dans les tests de laboratoire cliniques qui, selon le jugement de l'investigateur, empêche la participation et l'achèvement en toute sécurité de l'étude.
17. Inhibiteurs CYP3A4 : Traitement avec des inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4 dans les 14 jours ou 5 demi-vies d'élimination du médicament (le plus long des deux) avant la randomisation.
18. Maladies intestinales : Maladie inflammatoire intestinale active ou diarrhée chronique, syndrome de l'intestin court, ou chirurgie majeure de l'appareil gastro-intestinal, y compris la résection gastrique.
19. Allergies : Participants ayant une allergie connue ou une hypersensibilité à l'un des médicaments de l'étude ou à l'un de leurs excipients.
20. Grossesse : Participants qui sont enceintes ou allaitent ou ayant l'intention de devenir enceintes pendant l'étude ou dans les 10 jours suivant la dernière dose de giredestrant (GDC-9545), ou dans les 9 mois suivant la dernière dose de tamoxifène.
    • Remarque : Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat négatif de test de grossesse sérique dans les 14 jours précédant le début du traitement d'étude et un test de grossesse urinaire négatif dans les 24 heures précédant le début du traitement d'étude.
21. Fonction rénale : Patients avec une dysfonction rénale nécessitant une dialyse.
22. Infections : Participants ayant eu une infection grave nécessitant des antibiotiques oraux ou IV dans les 14 jours précédant le dépistage ou une autre infection cliniquement significative (par exemple, COVID-19) dans les 14 jours précédant le dépistage.
    • Remarque : Les participants qui se sont complètement rétablis d'infections graves ou cliniquement significatives au moins 14 jours avant le dépistage sont éligibles. Si un participant présente des signes ou des symptômes d'une infection potentielle par le COVID-19 et qu'il y a une suspicion raisonnable d'exposition, les investigateurs doivent suivre les directives de 2020 de l'American Society of Clinical Oncology ou les directives institutionnelles concernant les tests.
23. Chirurgie majeure : Participants ayant subi une intervention chirurgicale majeure non liée au cancer du sein dans les 28 jours précédant la randomisation.
24. Conformité au protocole : Participants qui ne peuvent ou ne veulent pas se conformer aux exigences du protocole selon l'avis de l'investigateur.