Étude de phase 1/2 portant sur l’ASP1570 en monothérapie et en association avec le pembrolizumab chez des patients atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques

Critères d'inclusion:

• Le patient  est atteint d'une tumeur solide localement avancée (non résécable) ou métastatique, confirmée par les dossiers pathologiques disponibles ou par une biopsie en cours.
• Le patient présente au moins une lésion mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1. Les lésions situées dans une zone précédemment irradiée sont considérées comme mesurables si une progression a été démontrée dans ces lésions.

• Cohortes d'optimisation de la dose en monothérapie :

  a) Le participant a un diagnostic histologiquement confirmé de MSS-CRC localement avancé ou métastatique et a progressé ou n'a pas toléré au moins 2 traitements anticancéreux antérieurs administrés pour une maladie métastatique.

• Cohortes de thérapie combinée :

  a) Pour la cohorte de thérapie combinée NSCLC uniquement :

• Le participant a un diagnostic de CPNPC de stade IV confirmé histologiquement ou cytologiquement et a progressé après une chimiothérapie à base de sels de platine et/ou d'inhibiteurs de points de contrôle ou à la suite d'une telle chimiothérapie.
• Le participant est admissible à recevoir du docétaxel. b) Pour la cohorte de thérapie combinée MSS CRC uniquement :
• Le participant a un diagnostic histologiquement confirmé de MSS-CRC localement avancé ou métastatique.
• Le participant doit avoir progressé ou avoir été intolérant à au moins deux traitements anticancéreux antérieurs administrés pour une maladie métastatique.
• Le participant est éligible pour recevoir le TAS-102 et le bevacizumab.

Monothérapie et thérapie combinée Participants supplémentaires :

• Le participant a un diagnostic confirmé histologiquement de cancer du poumon non à petites cellules de stade IV et a progressé après avoir reçu une chimiothérapie à base de platine et/ou des inhibiteurs de points de contrôle en première ligne de traitement.
• Le participant a un statut ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1.
• Cohortes de monothérapie et cohortes d'escalade de dose en combinaison uniquement :
• La dernière dose de traitement antinéoplasique du participant, y compris toute immunothérapie, a été administrée au moins 21 jours avant la première dose de l'intervention de l'étude. Un participant atteint d'une tumeur solide présentant une fusion du gène NTRK sans mutation de résistance acquise connue ou un CBNPC positif à une mutation de l'EGFR ou de l'anaplastic lymphomas kinase (ALK) est autorisé à rester sous inhibiteur de l'EGFR tyrosine kinase (TKI), inhibiteur de l'ALK ou inhibiteur du NTRK jusqu'à 4 jours avant l'administration de la première dose de l'intervention de l'étude. Note : Ceci ne s'applique pas aux participants atteints de NSCLC dans la cohorte d'expansion de la dose de combinaison.
• Les participants ayant reçu une radiothérapie doivent avoir terminé cette thérapie (y compris la radiochirurgie stéréotaxique) au moins 2 semaines avant la première dose de l'intervention de l'étude.
• Les effets indésirables (à l'exception de l'alopécie) du traitement antérieur ont disparu ou se sont améliorés jusqu'au grade 1 au moins 14 jours avant la première dose de l'intervention de l'étude. Note : Les participants souffrant de diabète sucré de type 1, d'endocrinopathies maintenues de manière stable par un traitement de substitution approprié ou de troubles cutanés (par exemple, vitiligo, psoriasis ou alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique sont autorisés.
• Le participant a une fonction organique adéquate avant le début du traitement de l'étude (dans les 7 jours précédant le début du traitement de l'intervention de l'étude) comme indiqué par les valeurs de laboratoire suivantes. Si un participant a reçu une transfusion sanguine récente, les tests de laboratoire doivent être obtenus ≥2 semaines après toute transfusion sanguine : Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1500/µL ; plaquettes ≥100 000/µL ; hémoglobine ≥9 g/dL (le critère doit être rempli sans transfusion de concentré de globules rouges au cours des 2 semaines précédentes). Les participants peuvent recevoir une dose stable d'érythropoïétine (environ ≥ 3 mois) ; clairance de la créatinine ≥60 ml/min (calculée par l'équation de Cockcroft-Gault) ; bilirubine totale soit (a) <= 1.5 x ULN ou (b) Bilirubine directe \<= ULN et bilirubine totale \< 3 x ULN (pour les participants atteints du syndrome de Gilbert) ; aspartate aminotransférase (AST) [transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT)] et alanine aminotransférase (ALT) [transaminase glutamique pyruvique sérique (SGPT)] \<= 2.5 x ULN en l'absence de métastases hépatiques (ou \N<= 5 x ULN en présence de métastases hépatiques) ; hormone thyroïdienne (TSH) dans les limites de la normale. Note : si la TSH n'est pas dans les limites normales au départ, le participant peut encore être éligible si la T3 et/ou la FT4 sont dans les limites normales.
• Le participant a un temps de thromboplastine partielle activée et un rapport international normalisé (INR) <<= 1,5 x ULN et ne reçoit pas d'anticoagulation.
• La participante n'est pas enceinte et au moins une des conditions suivantes s'applique :
  • La femme n'est pas une femme en âge de procréer (WOCBP).
  • Une femme en âge de procréer qui accepte de suivre les recommandations en matière de contraception depuis le moment du consentement éclairé jusqu'à au moins 45 jours après l'administration finale de l'ASP1570 ou au moins 120 jours après l'administration du pembrolizumab ou des thérapies standard, selon la date la plus tardive.
• Les participantes doivent accepter de ne pas allaiter à partir de la sélection et pendant toute la durée de l'étude, ainsi que pendant au moins 45 jours après l'administration finale de l'ASP1570 ou au moins 120 jours après l'administration du pembrolizumab ou des thérapies standard, selon la date la plus tardive.
• Les participantes ne doivent pas faire de don d'ovules à partir de la première dose de l'intervention étudiée et pendant toute la durée de l'étude, ainsi que pendant au moins 45 jours après l'administration finale de l'ASP1570 ou au moins 120 jours après l'administration du pembrolizumab ou des thérapies standard, selon la date la plus tardive.
• Les participants masculins et leurs partenaires féminines en âge de procréer (y compris les partenaires qui allaitent) doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception pendant toute la durée du traitement et pendant au moins 45 jours après l'administration finale de l'ASP1570 ou au moins 120 jours après l'administration du pembrolizumab ou des thérapies standard, selon la date la plus tardive.
• Le participant masculin ne doit pas donner de sperme pendant la période de traitement et pendant au moins 45 jours après l'administration finale de l'ASP1570 ou au moins 120 jours après l'administration du pembrolizumab ou des thérapies standard, selon la date la plus tardive.
• Le participant masculin dont la partenaire est enceinte doit accepter de rester abstinent ou d'utiliser un préservatif pendant toute la durée de la grossesse, tout au long de la période d'étude et pendant au moins 45 jours après l'administration finale de l'ASP1570 ou au moins 120 jours après l'administration du pembrolizumab ou des thérapies standard, selon la date la plus tardive.
• Le participant accepte de ne pas participer à une autre étude interventionnelle pendant qu'il reçoit un traitement dans le cadre de la présente étude.

Critères d'exclusion:

• Le patient a reçu un traitement expérimental dans les 21 jours ou 5 demi-vies, selon la durée la plus courte, (UNIQUE à la Chine : et/ou médecine traditionnelle chinoise antitumorale dans les 28 jours) avant la première dose d'ASP1570 ou 4 semaines avant la première dose de pembrolizumab ou les thérapies standard.
• Les participants peuvent poursuivre les thérapies suivantes jusqu'à 4 jours avant le début de l'administration de l'intervention de l'étude :
  1. Un EGFR TKI chez un participant présentant des mutations activant l'EGFR (ne s'applique pas aux participants atteints de NSCLC),
  2. Un inhibiteur de l'ALK chez un participant présentant une mutation de l'ALK (non applicable aux participants NSCLC) ou,
  3. Inhibiteur de NTRK chez un participant atteint d'une tumeur solide présentant une fusion du gène NTRK sans mutation de résistance acquise connue (ne s'applique pas aux participants atteints de CBNPC).
• Le participant doit recevoir ou a reçu une thérapie stéroïdienne systémique ou toute autre thérapie immunosuppressive dans les 14 jours précédant la première dose d'IP. Les participants utilisant une dose de remplacement physiologique d'hydrocortisone ou son équivalent (défini comme un maximum de 10 mg de prednisone) sont autorisés.
• Le participant doit prendre des inhibiteurs forts ou modérés du CYP2D6 (par exemple, bupropion, fluoxétine, paroxétine, duloxétine, abiratérone) pendant l'étude.
• Le participant présente des métastases symptomatiques du système nerveux central (SNC) ou des métastases instables du SNC, même si elles sont asymptomatiques (par exemple, progression sur les scanners). Les participants ayant déjà été traités pour des métastases du SNC sont éligibles s'ils sont cliniquement stables et ne présentent pas de signes de progression du SNC par imagerie pendant au moins 4 semaines avant le début du traitement de l'étude et s'ils n'ont pas besoin de doses immunosuppressives de stéroïdes systémiques (> 10 mg par jour de prednisone ou équivalent) pendant une durée maximale de 2 semaines.
• Le participant est atteint d'une maladie auto-immune. Les participants atteints de diabète sucré de type 1, d'endocrinopathies maintenues de manière stable par une thérapie de remplacement appropriée ou de troubles cutanés (par exemple, vitiligo, psoriasis ou alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique sont autorisés.
• Le participant a interrompu une thérapie immunomodulatrice antérieure en raison d'une toxicité de grade ≥3 qui était mécanistiquement liée (par exemple, liée à l'immunité) à l'agent.
• Le participant a des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Toutefois, les participants séropositifs dont le nombre de cellules T du groupe de différenciation 4 (CD4) est ≥ 350 cellules/µL et qui n'ont pas eu d'antécédents d'infections opportunistes définissant le SIDA au cours des six derniers mois sont éligibles. NOTE : Le dépistage de l'infection par le VIH doit être effectué conformément aux exigences locales.
• Le participant présente l'une des caractéristiques suivantes selon le test sérologique de dépistage :
  • Anticorps du virus de l'hépatite A (VHA) (immunoglobuline M [IgM])
  • Antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) positif ou ADN de l'hépatite B détectable. Les participants ayant un HBsAg négatif, un anticorps de base de l'hépatite B positif (anti-HBc) et un anticorps de surface de l'hépatite B négatif (anti-HBs) sont éligibles si l'ADN de l'hépatite B est indétectable.
  • anticorps du virus de l'hépatite C (VHC), sauf si l'ARN du VHC est indétectable
• Le participant a reçu un vaccin vivant ou vivant atténué contre les maladies infectieuses dans les 28 jours précédant la première dose de l'intervention de l'étude.
• Le participant a des antécédents de pneumopathie liée au système immunitaire (maladie pulmonaire interstitielle), il souffre actuellement d'une pneumopathie nécessitant de fortes doses de glucocorticoïdes.
• Le participant a reçu une radiothérapie antérieure dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l'étude ou a des antécédents de pneumopathie d'irradiation.

Note : Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations et ne pas avoir besoin de corticostéroïdes. Une période d'élimination d'une semaine est autorisée en cas de radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) pour une maladie ne touchant pas le système nerveux central.

• Le participant a une infection nécessitant une thérapie systémique dans les 14 jours précédant la première dose de l'intervention de l'étude.
• Le participant a déjà reçu une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogènes ou une greffe d'organe solide.
• On s'attend à ce que le participant ait besoin d'une autre forme de thérapie antinéoplasique pendant le traitement à l'étude.
• Le participant a subi un infarctus du myocarde ou une angine de poitrine instable dans les 6 mois précédant le début du traitement de l'étude ou souffre actuellement d'une maladie non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une maladie cardiaque cliniquement significative, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique/des situations sociales qui limiteraient l'observance des exigences de l'étude.
• Le participant souffre d'une hypertension mal contrôlée (définie par une pression artérielle systolique > 150 et/ou une pression artérielle diastolique > 100 mmHg sous traitement antihypertenseur).
• Le participant présente un intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia (QTcF) > 450 msec (pour les participants masculins et féminins) lors de la sélection. Les ECG seront réalisés en trois exemplaires lors de la sélection. (La moyenne des lectures en trois exemplaires sera utilisée dans le calcul de l'intervalle QT corrigé [QTc]).
• Le participant a une tumeur maligne antérieure, autre que la tumeur maligne actuelle pour laquelle le participant cherche un traitement, active (c'est-à-dire nécessitant un traitement ou une intervention) au cours des 2 dernières années, à l'exception des tumeurs malignes localement curables qui ont été apparemment guéries, telles que le cancer de la peau basale ou squameuse, le cancer superficiel de la vessie ou le carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein.
• Le participant a subi une intervention chirurgicale majeure et ne s'est pas complètement rétabli dans les 28 jours précédant la première dose de l'intervention de l'étude.
• Le participant a des antécédents de diathèse hémorragique qui le rendent inapte à participer à l'étude.
• Le participant doit suivre un traitement anticoagulant qui le rend inapte à participer à l'étude.
• Le participant souffre d'une affection qui le rend inapte à participer à l'étude.
• Le participant présente une hypersensibilité connue ou suspectée à l'ASP1570. Pour les participants entrant dans une thérapie combinée, ils ont une hypersensibilité connue ou suspectée à la thérapie standard respective de l'intervention de l'étude (pembrolizumab, docétaxel, TAS 102 et/ou bevacizumab), ou à tout composant de la formulation utilisée.
• Pour les thérapies combinées, le participant a reçu une radiothérapie du poumon de > 30 Gy dans les 6 mois précédant la première dose de l'intervention de l'étude.
• Cohorte de thérapie combinée pour toutes les tumeurs solides uniquement : participants infectés par le VIH ayant des antécédents de sarcome de Kaposi et/ou de maladie de Castleman multicentrique.
• Thérapie combinée d'expansion de dose, sécurité de la Chine, participants en amont et en aval de l'étude : Participants atteints d'un CBNPC présentant une mutation conductrice actionnable connue (par exemple, EGFR, ALK, NTRK).