Étude de phase 2b, multicentrique, randomisée, partiellement contrôlée par placebo, en double aveugle, pour étudier la tolérance et l'efficacité d'un traitement séquentiel par deux posologies de Daplusiran/Tomligisiran suivies de 24 semaines de traitement par Bepirovirsen chez des participants atteints d’hépatite B chronique et traités par analogues nucléosidiques/nucléotidiques (B-United)

Critères d'inclusion:

• Âge : Au moins 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé.
• Infection VHB chronique documentée ≥6 mois avant le dépistage ET recevant actuellement une thérapie NA stable définie comme recevant un régime NA depuis au moins 6 mois avant le dépistage et ne prévoyant pas de changement de leur régime stable pendant la durée de l'étude.
• Concentration plasmatique ou sérique de l'Ag HBs >100 unités internationales par millilitre (UI/mL).
• La concentration plasmatique ou sérique de l'ADN du VHB doit être supprimée de manière adéquate, c'est-à-dire que l'ADN du VHB plasmatique ou sérique doit être inférieur à 90 UI/mL.
• L'alanine aminotransférase doit être inférieure à la limite supérieure de la normale (LSN).
• Participants désireux et capables d'arrêter leur traitement NA conformément au protocole.
• Hommes et femmes

Critères d'exclusion:

• Anomalies cliniquement significatives, en dehors de l'infection chronique par le VHB dans les antécédents médicaux (par exemple, maladie hépatique modérée-sévère autre que l'infection chronique par le VHB, syndrome coronarien aigu dans les 6 mois précédant la sélection, intervention chirurgicale majeure dans les 3 mois précédant la sélection, maladie cardiaque significative/instable, diabète non contrôlé, coagulopathie avec diathèse hémorragique) ou résultats cliniquement significatifs de l'examen physique.
• Co-infection par le virus de l'hépatite C (guéri depuis moins de 12 mois au moment du dépistage), le virus de l'immunodéficience humaine ou le virus de l'hépatite D.
• Antécédents ou suspicion de cirrhose du foie et/ou signes de cirrhose.
• Carcinome hépatocellulaire diagnostiqué ou suspecté.
• Antécédents de tumeur maligne au cours des 5 dernières années, à l'exception de cancers spécifiques guéris par résection chirurgicale (par exemple, cancer de la peau). Les participants faisant l'objet d'une évaluation pour une éventuelle tumeur maligne ne sont pas éligibles.
• Antécédents de vascularite ou présence de symptômes et de signes de vascularite potentielle (par exemple, éruption vasculaire, ulcération cutanée, détection répétée de sang dans les urines sans cause identifiée), présence ou antécédents d'une maladie auto-immune ou présence ou antécédents d'autres maladies pouvant être associées à une vascularite (par exemple, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, polychondrite récurrente, mononeurite multiplex).
• Antécédents de troubles extra-hépatiques pouvant être liés aux conditions immunitaires du VHB (par exemple, syndrome néphrotique, tout type de glomérulonéphrite, polyartérite noueuse, cryoglobulinémie, hypertension incontrôlée).
• Antécédents d'abus ou de dépendance à l'alcool ou aux drogues :
• Prise actuelle, ou prise dans les 3 mois précédant la sélection, de médicaments immunosuppresseurs (par exemple, la prednisone), autre qu'un traitement de courte durée (≤2 semaines) ou l'utilisation de stéroïdes topiques ou inhalés.
• Les participants pour lesquels un traitement immunosuppresseur (y compris des doses thérapeutiques de stéroïdes) est contre-indiqué ne doivent pas être pris en considération pour l'inscription à l'étude.
• Les participants qui suivent actuellement, ou qui ont suivi dans les 6 mois précédant la sélection, un traitement contenant de l'interféron.
• Participants nécessitant des traitements anticoagulants (par exemple, warfarine, inhibiteurs du facteur Xa) ou des agents antiplaquettaires (comme le clopidogrel ou l'aspirine), à moins que le traitement puisse être interrompu en toute sécurité pendant toute la durée du traitement par le médicament expérimental (IMP), à la discrétion de l'investigateur. L'utilisation occasionnelle est autorisée.
• Traitement antérieur de l'hépatite B avec du bépirovirsen, du DAP/TOM ou un autre oligonucléotide ou un petit acide ribonucléique interférent (ARN) (siRNA).
• Traitement antérieur non lié à l'hépatite B avec un oligonucléotide ou un siRNA dans les 12 mois précédant le premier jour d'administration.
• Formule de correction du QT de Fridericia (QTcF) ≥450 millisecondes (msec) (si un seul électrocardiogramme [ECG] lors de la sélection montre un QTcF ≥450 msec, une moyenne de trois mesures doit être utilisée pour confirmer que le participant remplit le critère d'exclusion).
• Antécédents de sensibilité au bépirovirsen, au DAP/TOM ou à leurs composants, ou antécédents d'allergie médicamenteuse ou autre qui, de l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical, contre-indique leur participation.
• Les participants qui ne souhaitent pas interrompre le traitement par NA de leur infection chronique par le VHB.