étude de phase iii, multicentrique, randomisée, en ouvert, visant à évaluer l’efficacité et l’innocuité du romosozumab par rapport aux bisphosphonates chez les enfants et les adolescents atteints d’ostéogenèse imparfaite

Critères d'inclusion:

• Le patient a fourni son consentement/assentiment éclairé activités/procédures spécifiques. ou le représentant légalement autorisé du patient a donné son consentement éclairé lorsque le participant est légalement trop jeune pour donner son consentement éclairé
• Enfants et adolescents, garçons et filles, âgés de 5 à moins de 18 ans, en ambulatoire, y compris ambulatoire avec assistance telle que définie dans l'ostéogenèse imparfaite pédiatrique
• Diagnostic clinique de l'ostéogenèse imparfaite (OI), défini comme une histoire clinique compatible avec l'OI de type I, III ou IV telle que déterminée par la présence du phénotype attendu (par exemple : forme du visage, voix, sclère bleue, dentinogenèse imparfaite, caractéristiques radiographiques typiques, modèle de fracture) et l'absence de caractéristiques supplémentaires non liées à l'ostéogenèse imparfaite de type I, III ou IV (par exemple, cécité, retard mental, neuropathie et craniosynostose).
• Répondant à au moins l'un des critères suivants :
• 3 fractures ou plus au cours des 2 années précédentes, ou
• 1 ou plusieurs fractures non vertébrales au cours des 2 dernières années et au moins 1 fracture vertébrale fréquente, ou
• 2 fractures vertébrales fréquentes ou plus.
• Score Z de la colonne lombaire ≤ -1,0.

Critères d'exclusion:

Lié à une maladie

• Antécédents d'un schéma d'électrophorèse incompatible avec le type I, III ou IV ostéogenèse imparfaite (OI)
• Historique d'une mutation connue dans un gène autre que le collagène de type I alpha 1/collagène de type I alpha 2 (COL1A1/COL1A2) provoquant une Ostéogenèse imparfaite ou une autre maladie métabolique des os.

• Antécédents de luxation congénitale de la tête radiale, de la membrane interosseuse calcification ou formation exubérante de callosités.

  Autres problèmes médicaux

• Antécédents d'ostéomalacie ou de rachitisme.
• Poids corporel inférieur à 14 kg ou supérieur à 90 kg.
• Antécédents d'autres maladies osseuses affectant le métabolisme osseux (par exemple, mais sans s'y limiter ostéoporose, syndrome de pseudogliome, ostéoporose juvénile idiopathique, ostéopétrose, hypophosphatasie).
• Antécédents de maladie de Kawasaki, de myocardite rhumatismale, de cardiomyopathie ischémique héréditaire cardiomyopathies, syndrome néphrotique, hypercholestérolémie familiale, accident vasculaire cérébral ou autre trouble thromboembolique.
• Signes d'infections buccales non traitées ou non cicatrisées.
• Intervention dentaire ou dentaire invasive non cicatrisée ou planifiée, telle que déterminée par le traitement dentiste ; l'ablation des dents de lait est acceptable et n'est pas considérée comme une pratique dentaire invasive
• Fracture non cicatrisée telle que définie par un avis orthopédique.
• Ostéotomie, chirurgie de Rodding ou chirurgie de fusion vertébrale dans les 5 mois précédant dépistage, ou pas encore guéri par chirurgien orthopédiste.

• Antécédents de valvulocardiopathie cliniquement significative précédemment documentés avec résultats de l'échocardiographie locale.

  Preuve de l'un des éléments suivants :

• Hyper- ou hypoparathyroïdie actuelle (hormone parathyroïdienne en dehors de la normale)
• Insuffisance rénale : débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) 60 mL/min/1,73 m²
• Hypocalcémie actuelle (calcium sérique ajusté en fonction de l'albumine limite inférieure de la normale [LLN]) ou hypercalcémie (calcémie ajustée en fonction de l'albumine > limite supérieure de la normale[ULN] de la plage de référence du laboratoire).
• Vitamine D sérique 20 ng/mL ; un nouveau dépistage du taux de vitamine D 20 ng/mL sera effectué et autorisé, après une supplémentation adéquate.
• Aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT) > 1,5 x LSN.
• Bilirubine totale (TBL) > 1,5 x LSN (les participants atteints du syndrome de Gilbert sont éligible).
• Phosphore sérique LLN pour l'âge.
• Symptômes associés à des anomalies du crâne telles qu'une invagination basilaire, basilairee ou malformation de Chiari (par exemple, maux de tête provoqués par la toux ou l'effort pour selles, troubles visuels, paresthésies ou faiblesse).
• Antécédents de malabsorption (chez les enfants dont l'albumine sérique est LLN, la malabsorption doit être cliniquement écarté par l'investigateur pour confirmer l'éligibilité).
• Antécédents du syndrome du QT long.
• Antécédents de malignité.
• Antécédents d'une greffe d'organe solide ou de moelle osseuse.
• Antécédents d'hyperthyroïdie ou d'hypothyroïdie, sauf si le participant suit un traitement stable > 6 mois et dispose d'une documentation de laboratoire à l'appui dans les 6 mois précédant ou à dépistage indiquant une valeur sérique normale de la thyréostimuline (TSH).
• Intolérance connue aux suppléments de calcium ou de vitamine D.

• Histoire de l'ostéonécrose de la mâchoire (ONJ).

  Traitement antérieur/concomitant

• Traitement antérieur avec :
• romosozumab ou un autre anticorps anti-sclérostine dans les 12 mois précédant le dépistage.
• Fluorure ou strontium pour les maladies osseuses.
• Hormone parathyroïdienne (PTH) ou dérivés de la PTH dans les 12 mois précédant le dépistage.
• dénosumab dans les 12 mois suivant la dernière injection avant la première dose de romosozumab.
• Administration de l'un des traitements suivants dans les 3 mois précédant le dépistage :
• Glucocorticoïdes systémiques (≥ 5,0 mg d'équivalent de prednisone par jour pendant plus de 10 jours) dans les 3 mois précédant le dépistage.
• Hormone de croissance (participants recevant une dose stable d'hormone de croissance pendant au moins 3 mois avant la projection sera autorisée).
• Calcitonine.
• Autres médicaments actifs pour les os, y compris les anticonvulsivants (à l'exception de la gabapentine et benzodiazépines) et héparine (sauf héparine de bas poids moléculaire).
• Kétoconazole systémique chronique, androgènes (à l'exception des participants ayant reçuthérapie à la testostérone pour un remplacement physiologique dans le cadre d'une hormonothérapie documentée carence), hormone adrénocorticotrope (ACTH), cinacalcet, aluminium, lithium, inhibiteurs de protéase, agonistes de l'hormone libérant des gonadotrophines.

• Utilisation concomitante de médicaments susceptibles de prolonger l'intervalle QT corrigé

  Autres exclusions

• Dépistage sanguin positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B ou un anticorps contre l'hépatite C
• Patients atteints du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) symptomatique avec atteinte osseuse ou ceux qui se trouvaient dans un état clinique grave.
• Moins de 2 vertèbres évaluables par absorptiométrie à rayons X à double énergie dans région d'intérêt, L1-L4, comme l'a confirmé le laboratoire central d'imagerie.
• Toute intervention chirurgicale majeure planifiée, y compris la chirurgie du squelette (par exemple, chirurgie de la colonne vertébrale) chirurgie) dans les 12 prochains mois à compter du premier jour qui interférerait avec l'étude procédures ou nécessiterait l'absence de tout produit expérimental
• patientes en âge de procréer ne souhaitent pas utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant 3 mois supplémentaires après la dernière dose de produit expérimental ou non expérimental.
• Les patients qui envisagent de devenir enceintes ou de donner des ovules pendant l'étude 3 mois après la dernière dose du produit expérimental ou non expérimental
• Les patients en âge de procréer ayant un test de grossesse positif
• Patients de sexe masculin ayant une partenaire féminine en âge de procréer qui ne souhaite pas pratiquer l'abstinence sexuelle (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou utiliser contraception pendant le traitement et pendant 3 mois supplémentaires après la dernière dose de produit expérimental ou produit non expérimental.
• Le patient a une sensibilité connue à l'un des traitements à administrer pendant
• Le patient risque de ne pas être disponible pour effectuer toutes les visites d'étude requises par le protocole
• Antécédents ou signes de tout autre trouble, affection ou maladie cliniquement significatif (à l'exception de celles décrites plus haut) que, de l'avis de l'investigateur , constituerait un risque pour la sécurité des participants ou interférerait avec l'évaluation, les procédures ou l'achèvement de l'étude