Etude multicentrique randomisée en double aveugle contre placebo évaluant l’efficacité et la tolérance du belimumab dans les vascularites cryoglobulinémiques non infectieuses actives. Etude TRIBECA

Les critères d'éligibilité seront vérifiés lors de la visite d'inclusion/randomisation. Les patients répondant aux critères suivants peuvent être inclus dans l'étude :

1. Âge > 18 ans
2. Consentement éclairé écrit
3. Vascularite mixte active à cryoglobulinémie, à l'initiation du rituximab, définie par
   1. une vascularite cliniquement active avec atteinte cutanée, articulaire, rénale, nerveuse périphérique, neurologique centrale, digestive, pulmonaire et/ou cardiaque,
   2. des antécédents de cryoglobulinémie positive et/ou de facteur rhumatoïde positif associé à un faible taux de complément C4, et/ou un composant monoclonal (IgM Kappa) et/ou une preuve histologique de vascularite dans les organes affectés
4. Affilié au régime national de sécurité sociale français
5. Ayant reçu du Rituximab comme traitement d'induction dans les 6 semaines (1 à 4 perfusions, dose à la discrétion de l'investigateur)
6. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif lors de la visite d'inclusion, et confirmé mensuellement pendant l'étude, jusqu'à au moins 92 jours (5 demi-vies) après la dernière dose.
7. Pour les sujets en âge de procréer (hommes ou femmes), la volonté d'utiliser des mesures contraceptives adéquates pour empêcher le sujet ou sa partenaire de tomber enceinte pendant l'étude, à partir de 2 semaines avant l'administration de la 1ère dose de l'agent de l'étude jusqu'à 92 jours après la dernière dose de l'agent de l'étude. Par conséquent, les sujets acceptent l'une des conditions suivantes :
   1. Abstinence complète de rapports sexuels à partir de 2 semaines avant l'administration de la 1ère dose de l'agent à l'étude jusqu'à 92 jours après la dernière dose de l'agent à l'étude (l'inactivité sexuelle par abstinence doit être cohérente avec le mode de vie préféré et habituel du sujet. L'abstinence périodique (par exemple, les méthodes du calendrier, de l'ovulation, symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables) OU

   2. Utilisation cohérente et correcte de l'une des méthodes de contraception acceptables suivantes pendant 1 mois avant le début de l'agent d'étude, pendant l'étude et 92 jours après la dernière dose de l'agent d'étude o Contraceptif oral, combiné ou progestatif seul o Progestatif injectable o Implants de lévonorgestrel ou d'étonogestrel o Anneau vaginal œstrogénique o Patchs contraceptifs percutanés o Dispositif intra-utérin (DIU) ou système intra-utérin (SIU) avec un taux d'échec 1 % comme indiqué sur l'étiquette du produit

      o Stérilisation du partenaire masculin (vasectomie avec documentation de l'azoospermie) avant l'entrée de la femme dans l'étude, et cet homme est le seul partenaire de ce sujet. Pour cette définition, « documenté » fait référence au résultat de l'examen médical du sujet par l'investigateur/la personne désignée ou à l'examen des antécédents médicaux du sujet pour l'éligibilité à l'étude, tel qu'obtenu via un entretien verbal avec le sujet ou à partir des dossiers médicaux du sujet

      • Méthode à double barrière : préservatif et cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale) plus agent spermicide (mousse/gel/film/crème/suppositoire). Ces méthodes de contraception autorisées ne sont efficaces que si elles sont utilisées de manière cohérente, correcte et conformément à l'étiquette du produit. L'investigateur est responsable de s'assurer que les sujets comprennent comment utiliser correctement ces méthodes de contraception.
8. Sérologie VIH négative ; test Ag HBs et test Ab HBc négatifs ; sérologie VHC négative ou ARN VHC négatif si sérologie VHC positive dans les 3 mois précédant l'inclusion :
   • En cas de test AgHBs négatif et de test HBc Ab positif, le test ADN VHB doit être négatif ; ET une surveillance de l'hépatite B doit être débutée (test mensuel HBsAg et ADN VHB pendant toute la durée du traitement de l'étude et au moins toutes les 12 semaines après l'arrêt du traitement pendant toute la durée du traitement de l'étude. De plus, une prophylaxie antivirale doit être débutée avant la première administration du traitement de l'étude et poursuivie jusqu'à 12 mois après la fin du traitement de l'étude ; sérologie VHC négative ou ARN VHC négatif si sérologie VHC positive dans les 3 mois précédant l'inclusion
9. neutrophiles (ANC) >1x109/L

Critères d'exclusion:

Les sujets ne seront pas inclus dans l’étude s’ils répondent à l’un des critères suivants :

1. Patient atteint d'une vascularite non liée à une cryoglobulinémie
2. Patient présentant une vascularite cryoglobulinémique non active, à l'initiation du rituximab. Les patients présentant une vascularite mixte inactive après administration de rituximab peuvent être inclus.
3. Médicaments concomitants exclus :
   1. 365 jours avant le médicament expérimental (bélimumab ou placebo) : tout agent biologique expérimental (par exemple, abétimus sodique, anticorps anti-CD40L, BG9588/IDEC 131). L'agent expérimental s'applique à tout médicament non approuvé pour la vente dans le pays dans lequel il est utilisé.
   2. 180 jours avant le médicament expérimental (bélimumab ou placebo) : cyclophosphamide intraveineux
   3. 30 jours avant le médicament expérimental (bélimumab ou placebo) : (ou 5 demi-vies, selon la durée la plus longue) Tout agent expérimental non biologique Agent expérimental s'applique à tout médicament non approuvé pour la vente dans le pays dans lequel il est utilisé
   4. Vaccins vivants dans les 30 jours précédant l'étude initiale ou en même temps que le médicament expérimental (bélimumab ou placebo)
4. Avoir des antécédents de néoplasie maligne au cours des 5 dernières années, autre qu'un carcinome in situ du col de l'utérus ou un carcinome basocellulaire ou épidermoïde excisé de la peau et une hémopathie de bas grade sans indication de traitement spécifique
5. Présenter des preuves d'un risque grave de suicide, y compris des antécédents de comportement suicidaire au cours des 6 derniers mois et/ou des idées suicidaires au cours des 2 derniers mois ou qui, de l'avis de l'enquêteur, présentent un risque de suicide important
6. Avoir une leucoencéphalopathie multifocale progressive
7. Avoir des antécédents d’immunodéficience primaire
8. Avoir des antécédents de transplantation d'organe majeur, de greffe de cellules souches hématopoïétiques/moelle osseuse ou de transplantation rénale
9. Antécédents d’infection :
   • Actuellement sous traitement suppressif pour une infection chronique (comme la tuberculose, la pneumocystis, le cytomégalovirus)
   • Infection nécessitant une hospitalisation et/ou l’utilisation d’antibiotiques parentéraux (IV ou IM) (antibactériens, antiviraux, antifongiques ou antiparasitaires) dans les 60 jours suivant la visite d’inclusion.
10. Avoir une dépendance ou un abus actuel de drogues ou d'alcool, ou des antécédents d'abus ou de dépendance de drogues ou d'alcool dans les 365 jours précédant la visite d'inclusion
11. Avoir un test VIH historiquement positif selon les résultats obtenus dans les 3 mois précédant la visite d'inclusion
12. Statut de l'hépatite selon les résultats obtenus dans les 3 mois précédant la visite d'inclusion :
    • Test positif pour l'ARN de l'hépatite B
    • Test positif pour l'ARN de l'hépatite C
13. Avoir des antécédents d'hypersensibilité ou de réaction anaphylactique à l'administration parentérale de Belimumab, de corticostéroïdes ou de tout excipient des traitements administrés au cours de l'étude
14. Si les femmes en âge de procréer (WCBP) sont incluses, veuillez consulter les instructions spéciales dans les critères d'inclusion.
15. Femmes enceintes ou allaitantes
16. Avoir une maladie médicale ou psychiatrique intercurrente importante qui, selon l'investigateur, rendrait le candidat inapte à participer à l'étude
17. Patients sous protection juridique ou incapables de consentir
18. Participation à une autre étude interventionnelle