Utilisation de méthodes omiques pour la classification des variations de signification incertaine et l’amélioration du diagnostic des maladies neurogénétiques

À propos

Justificatif de l’étude : Pourquoi cette étude ? Beaucoup de maladies affectant le système nerveux central sont d’origine génétique, que ce soit partiellement ou totalement. Les progrès récents de la génétique ont permis d’identifier un grand nombre de gènes qui, lorsqu’ils portent une différence (on parle de variation, comme une faute d’orthographe dans l’ADN qui constitue notre patrimoine génétique), expliquent la cause de la maladie chez un patient donné. Malgré ces progrès très importants ces dix dernières années, et la disponibilité des nouvelles technologies de séquençage de l’ADN dans le cadre du soin courant, un grand nombre de patients reste sans diagnostic de précision après ces analyses. On parle d’ « impasse diagnostique », lorsque tous les examens génétiques ont été faits, et n’ont pourtant pas permis d’identifier la cause de la maladie. Pour certains patients, aucune variation génétique candidate n’est identifiée. Pour d’autres patients, une variation dite de signification incertaine est identifiée. Ces dernières sont en quelques sortes un point d’interrogation pour le généticien, qui ne peut pas déterminer si cette variation est potentiellement la cause de la maladie, ou bien si c’est une fausse piste. En effet, les connaissances sur ces variations de signification incertaine sont trop limitées pour conclure. Néanmoins, il existe des techniques d’analyses complémentaires qui pourraient aider à conclure sur ces variations de signification incertaine, voire de permettre d’identifier la cause de la maladie même chez les patients sans variation génétique retrouvée. Pour cela, il faut étudier le produit des gènes : l’ARN et les protéines Les gènes sont en effet un code qui est inscrit dans l’ADN, ce code est décrypté dans les cellules pour fabriquer d’abord de l’ARN, un code intermédiaire, qui va ensuite être lu pour fabriquer une protéine, constituant fondamental des cellules de notre organisme. L’étude des ARN et des protéines permet d’identifier des conséquences de certaines variations génétiques, pouvant être alors liées avec une maladie donnée, et ainsi aider au diagnostic final. Les études sur l’ARN et la protéine peuvent se faire directement à partir d’une prise de sang. Néanmoins, certains gènes ne sont pas utilisés par les cellules du sang (on dit qu’ils ne sont pas exprimés par ces cellules). Ils ne sont donc pas analysables à partir d’une prise de sang. On devra parfois recourir à une biopsie de peau, c’est-à-dire prélever un petit fragment de peau, de quelques millimètres, le plus souvent sous le bras. Enfin, pour certains gènes, l’étude de l’ARN ou des protéines reste impossible car le gène ne s’exprime que dans le cerveau, que l’on ne peut bien sûr pas analyser directement. Néanmoins, de nouvelles techniques pourraient permettre de contourner cette difficulté : les cellules souches. Il est maintenant possible, à partir de cellules présente dans le sang ou la peau, de leur redonner la capacité de se transformer en n’importe quelle cellule de l’organisme, grâce à des méthodes pointues de laboratoires de culture cellulaire. Les cellules souches sont donc un outil très intéressant pour l’étude des ARN et des protéines, lorsque ces derniers ne sont pas présents dans le sang ou la peau, par exemple. Bien qu’utilisées dans des laboratoires de recherche, toutes ces techniques ne sont pas largement répandues dans le cadre du soin, car il faut le plus souvent une analyse personnalisée complexe, patient par patient. Nous proposons d’appliquer des techniques d’étude de l’ARN et des protéines à partir de nouveaux prélèvements directement ou bien après passage par une étape de cellules souches, afin d’apporter des arguments pour le diagnostic des maladies du cerveau et d’évaluer la faisabilité de ces procédures dans une démarche de médecine personnalisé. Objectif de l’étude L’objectif principal de l’étude est d’identifier la cause génétique probable de la maladie affectant le système nerveux central et pouvant expliquer vos symptômes, avec suspicion forte d’une origine génétique mais sans diagnostic de précision à ce jour. Les objectifs secondaires sont : (1) d’évaluer la faisabilité de ces procédures complexes et personnalisées, dans l’objectif futur d’une application médicale dite de médecine personnalisée ou médecine de précision, et (2) d’identifier de nouveaux biomarqueurs de maladies du système nerveux central, pour aider à interpréter les variations génétiques de signification incertaine Déroulement de l’étude Il s’agit d’une étude multricentrique française dont la durée d’inclusion est programmée sur 4 ans, et dont la durée totale sera de 5 ans pour permettre de terminer les dernières analyses.