RHU Augmentreg

Le but du RHU Augmentreg est de développer un médicament de thérapie innovante à partir de lymphocytes T régulateurs, les cellules du système immunitaire spécialisées dans le maintien de la tolérance, dont la sécurité et l’efficacité sera améliorée par des modifications génétiques. Cette thérapie cellulaire sera destinée à des patients recevant des transplantations d’organe, dans le but de lutter contre le rejet de greffe tout en réduisant leur utilisation de médicaments immunosuppresseurs. En effet, bien que les immunosuppresseurs assurent la tolérance au greffon, ils doivent être pris à vie et entrainent à long terme de nombreux effets indésirables, parmi lesquels la survenue de cancers et d’infections opportunistes.

Pour aller de la conception du produit de thérapie cellulaire au premier essai clinique chez l’Homme, en passant par le développement d’un protocole de fabrication de qualité, le consortium mené par le Pr. Makoto MIYARA regroupe les expertises de 7 partenaires académiques et industriels : AP-HP (essais cliniques sur les Tregs en transplantation), Ariana Pharma (IA explicative appliquée à la santé), Asfalia Biologics (systèmes de sécurité par gène suicide), l’EFS Bourgogne/Franche-Comté (innovation en biothérapie et production pharmaceutique), l’INSERM – Muséum National d’Histoire Naturelle (édition du génome par CRISPR-Cas9), l’Université de Lyon - MeLiS (conception de vecteurs lentiviraux) et Sorbonne Université (transplantation hépatique).

Ce projet bénéficie d'une aide de l’État gérée par l'Agence Nationale de la Recherche au titre de France 2030 portant la référence ANR-23-RHUS-0005. 

Le premier objectif du RHU est de mettre en place les techniques d’édition du génome dans les Tregs pour aboutir à un Treg « augmenté ». Trois types de modifications génétiques seront mises en place : l’inactivation de gènes inflammatoires par CRISPR-Cas9, la surexpression de gènes permettant la bonne fonction des Tregs et l’insertion d’une cassette suicide afin de détruire les cellules injectées en cas de survenue d’un évènement indésirable imprévu.

Le deuxième objectif du RHU est la mise au point d’un procédé de fabrication des Tregs augmentés de qualité pharmaceutique. Ce procédé consistera à appliquer successivement l’édition du génome par CRISPR-Cas9 et de transduction par un vecteur lentiviral sur des Tregs prélevés chez le patient et mis en expansion in vitro. Il devra permettre d’effectuer efficacement ces modifications et d’atteindre de manière reproductible la dose de cellules à la pureté et aux spécifications requises.

Ensuite, nous validerons les propriétés des Tregs augmentés en combinant des analyses transcriptomiques, des tests de fonctionnalité et des essais précliniques chez la souris pour confirmer leur capacité à prévenir le rejet de greffe.

Enfin, le but du RHU est d’évaluer la sécurité de ce nouveau produit de thérapie cellulaire dans le cadre d’un essai clinique de phase I chez des patients recevant une transplantation hépatique.