221362 - Une étude multicentrique de phase 1a/1b, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, à dose unique croissante, menée auprès de participants sains et de participants atteints d'une maladie rénale polykystique autosomique dominante afin d'évaluer l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie du GSK4771261

Critères d'inclusion:

Pour la partie A

• Poids corporel supérieur ou égal à 45 kilogrammes (kg) et indice métabolique de base (IMC) compris entre 19,5 et 32 kilogrammes par mètre carré (kg/m²), inclus.
• Capacité à donner un consentement éclairé signé.
• Les participants qui sont manifestement en bonne santé, selon l'évaluation médicale de l'investigateur ou d'un représentant médicalement qualifié, sur la base des antécédents médicaux, de l'examen physique, des tests de laboratoire et de la surveillance cardiaque.
• Les femmes ne doivent pas être en mesure de procréer.

Pour la partie B :

• Poids corporel > 45 kg et IMC compris entre 19,5 et 32 kg/m² inclus.
• Diagnostic confirmé de l'ADPKD par les lignes directrices applicables et/ou les évaluations génétiques et d'imagerie.
• Les participants diagnostiqués avec l'ADPKD peuvent avoir des complications ou des comorbidités directement liées à l'ADPKD mais doivent être par ailleurs en bonne santé, comme déterminé par l'investigateur ou la personne désignée médicalement qualifiée sur la base d'une évaluation médicale comprenant les antécédents médicaux, l'examen physique, les tests de laboratoire et les tests cliniques.
• Confirmation de mutation(s) génétique(s) causale(s) connue(s) de l'ADPKD au niveau du loci de la polykystose rénale (PKD)1 et/ou PKD2 sur la base d'un test génétique effectué lors de la sélection.
• Groupes de classification d'imagerie Mayo 1A, 1B, 1C, 1D ou 1E tels qu'évalués à l'aide des informations recueillies lors du dépistage.
• Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) supérieur ou égal à (>=) 60 millilitres par minute par 1,73 mètre carré (ml/min/1,73m\²) (sur la base de l'équation DFGe de la Chronic kidney disease- Epidemiology Collaboration [CKD-EPI 2021]) et dont le médecin traitant habituel du participant ne prévoit pas une baisse soutenue de plus de (>)10 pour cent (%) au cours des 12 mois suivants.
• Intolérance au traitement par le tolvaptan, refus d'initier un traitement par le tolvaptan ou inéligibilité au traitement par le tolvaptan pour l'ADPKD.
• Une femme peut participer à l'étude si elle n'est pas enceinte ou si elle n'allaite pas et si elle accepte d'utiliser des méthodes de contrôle des naissances discutées avec le médecin de l'étude.
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) et les femmes en âge de ne pas procréer (WONCBP) doivent avoir un test de grossesse très sensible négatif avant que l'imagerie par résonance magnétique (IRM) ne soit effectuée au cours de la période de dépistage de la partie B.
• Les femmes en âge de procréer et les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse très sensible négatif (urine ou sérum selon les réglementations locales) dans les 24 heures précédant la première dose de l'intervention de l'étude.

Critères d'exclusion:

Pour la partie A :

• Antécédents ou présence de troubles cardiovasculaires, respiratoires, hépatiques, rénaux, gastro-intestinaux, endocriniens, hématologiques ou neurologiques susceptibles de modifier de manière significative l'absorption, le métabolisme ou l'élimination des médicaments, de constituer un risque lors de la prise du médicament à l'étude ou d'interférer avec l'interprétation des données.
• Antécédents de tumeurs malignes de tout type.
• Antécédents de maladie rénale ou d'anomalies rénales ou DFGe inférieur à (\<) 90 millilitres par minute pour 1,73 mètre carré (ml/min/1,73m\²) (sur la base de l'équation DFGe de la CKD-EPI 2021) au moment de la sélection.
• Utilisation de médicaments sur ordonnance ou en vente libre, y compris de vitamines, de compléments alimentaires ou à base de plantes (y compris le millepertuis) dans les 7 jours ou 5 demi-vies (le plus long des deux) précédant la première dose du médicament à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude.
• Intervalle QT corrigé (QTc)>450 millisecondes (msec). La participation à cette étude entraînerait une perte de sang ou de produits sanguins supérieure à 500 ml dans les 56 jours.
• Participation actuelle ou passée à un essai clinique expérimental dans lequel un médicament expérimental a été administré dans les périodes suivantes avant le premier jour d'administration de l'étude en cours : 30 jours, 5 demi-vies ou deux fois la durée de l'effet biologique du produit expérimental, selon la durée la plus longue.
• Exposition à plus de 4 médicaments expérimentaux dans les 12 mois précédant l'administration.
• Allergie significative aux anticorps monoclonaux humanisés.
• Allergies médicamenteuses multiples ou graves cliniquement significatives, ou réactions d'hypersensibilité graves après traitement (y compris, mais sans s'y limiter, érythème polymorphe majeur, dermatose linéaire à l'immunoglobuline A (IgA), nécrolyse épidermique toxique et dermatite exfoliative).
• Femmes enceintes ou allaitantes.
• Diagnostic actuel ou antérieur de diabète sucré (type 1 ou type 2).
• Hémoglobine glycosylée (HbA1c) ≥ 48 millimoles par mole (mmol/mol) (≥6,5 %) au moment de la sélection.
• Fracture osseuse dans les 6 mois précédant la sélection, ou présence d'une fracture connue non résolue ou incomplètement résolue.
• Dépistage positif des drogues et de l'alcool dans le cadre de l'étude préclinique, y compris le tétrahydrocannabinol.
• Test de dépistage des anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) positif.
• Preuve d'une infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2), telle que déterminée par les procédures de diagnostic locales.
• Preuve, lors de la sélection, d'un trouble hématologique cliniquement significatif (affectant l'hémoglobine, les globules rouges, les globules blancs ou les plaquettes) ou de paramètres anormaux de la coagulation sanguine.
• Utilisation régulière de drogues récréatives, y compris de substances contenant du tétrahydrocannabinol.
• Les participants qui sont incapables de s'abstenir de fumer, de vaper ou d'utiliser d'autres produits du tabac pendant les visites de l'étude ou les séjours d'une nuit.
• Accès veineux périphérique insuffisant d'après une inspection visuelle (cohorte(s) d'administration intraveineuse uniquement).
• Consommation hebdomadaire moyenne de plus de 14 unités d'alcool au Royaume-Uni. Une unité britannique équivaut à 8 grammes (g) d'alcool : une demi-pinte (environ 240 ml) de bière, 1 verre (125 ml) de vin ou 1 mesure (25 ml) de spiritueux.
• Sensibilité à l'une des interventions de l'étude ou à l'un de ses composants, ou allergie médicamenteuse ou autre qui, de l'avis de l'investigateur (ou du moniteur médical), contre-indique la participation à l'étude.
• Utilisation de tout produit destiné à traiter des conditions médicales qui ne sont pas approuvées par l'autorité sanitaire compétente dans un pays ou une région donné(e) (par exemple, phytothérapie, suppléments de santé, médecine traditionnelle, remèdes homéopathiques, etc.
• Alanine transaminase (ALT) > 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN).
• Bilirubine totale > 1,5 fois la LSN ; les participants atteints du syndrome de Gilbert peuvent être inclus avec une bilirubine totale < 3,0 x LSN à condition que la bilirubine directe soit < 1,0 x LSN.
• Antécédents actuels ou chroniques de maladie du foie ou d'anomalies hépatiques ou biliaires connues (à l'exception du syndrome de Gilbert ou de calculs biliaires asymptomatiques).
• Présence de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) et/ou de l'anticorps de base de l'hépatite B (HBcAb) lors de la sélection ou dans les 3 mois précédant la première dose de l'intervention de l'étude.
• Résultat positif au test de dépistage des anticorps de l'hépatite C ou dans les 3 mois précédant la première dose de l'intervention de l'étude.
• Résultat positif du test de l'acide ribonucléique (ARN) de l'hépatite C lors du dépistage ou dans les 3 mois précédant la première dose de l'intervention de l'étude.

Partie B :

• Présence de troubles cardiovasculaires, respiratoires, hépatiques, gastro-intestinaux, endocriniens, hématologiques ou neurologiques actifs et cliniquement significatifs, à l'exception de l'ADPKD, capables de modifier de manière significative l'absorption, le métabolisme ou l'élimination des médicaments ; constituant un risque lors de la prise du médicament à l'étude ; ou interférant avec l'interprétation des données.
• Tension artérielle anormale cliniquement significative, c'est-à-dire, si le participant ne suit pas de traitement antihypertenseur : tension systolique ≥ 160 millimètres de mercure (mmHg) et/ou tension diastolique ≥ 90 mmHg ; ou si le participant suit un régime stable de médicaments antihypertenseurs : tension systolique en cours de traitement ≥ 160 mmHg et/ou tension diastolique ≥90 mmHg.
• Lymphome, leucémie ou toute autre tumeur maligne au cours des 5 dernières années, à l'exception des carcinomes épithéliaux basocellulaires ou squameux de la peau qui ont été réséqués sans signe de récidive ou de maladie métastatique depuis 3 ans.
• Cancer du sein au cours des 10 dernières années.
• Utilisation de médicaments avec ou sans ordonnance, y compris les vitamines A, B, C, E, K, les compléments alimentaires et à base de plantes (y compris le millepertuis) dans les 7 jours ou 5 demi-vies (le plus long des deux) avant la première dose du médicament à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. Le paracétamol, à des doses de <= 4 grammes par 24 heures (g/24 heures) est autorisé à tout moment de l'étude.
• Contre-indication ou refus de se soumettre à une IRM (par exemple, présence d'un implant métallique incompatible avec l'IRM).
• Absence congénitale d'un rein.
• Interventions sur les kystes rénaux telles que l'aspiration ou la fenestration des kystes dans les 12 semaines précédant le dépistage et pendant la période de dépistage, ou interventions de ce type prévues ou anticipées pendant la période de suivi.
• hémorragie ou infection symptomatique aiguë d'un kyste rénal dans les 12 semaines précédant le dépistage.
• Preuve d'une infection actuelle, chronique ou récurrente d'un kyste rénal ou hépatique.
• Protéinurie estimée > 1g/24 heures lors de la sélection et/ou avant l'administration de la dose (du 7ème au 1er jour).
• Analyse d'urine anormale suggérant une maladie glomérulaire cliniquement significative ou une infection des voies urinaires.
• Présence de calculs rénaux ou hépatiques connus, ou de leurs symptômes, lors de la sélection.
• Traitement par tolvaptan dans les 6 mois précédant la sélection.
• La participation à cette étude entraînerait une perte de sang ou de produits sanguins supérieure à 500 ml dans les 56 jours.
• Participation actuelle ou passée à un essai clinique expérimental dans lequel un médicament expérimental a été administré dans les périodes suivantes avant le premier jour d'administration de l'étude en cours : 30 jours, 5 demi-vies ou deux fois la durée de l'effet biologique du produit expérimental, selon la durée la plus longue.
• Exposition à plus de 4 médicaments expérimentaux dans les 12 mois précédant l'administration.
• Allergie significative aux anticorps monoclonaux humanisés.
• Allergies médicamenteuses multiples ou graves cliniquement significatives, ou réactions d'hypersensibilité graves après traitement (y compris, mais sans s'y limiter, érythème polymorphe majeur, dermatose linéaire à l'immunoglobuline A (IgA), nécrolyse épidermique toxique et dermatite exfoliative).
• Femmes enceintes ou allaitantes.
• Diagnostic actuel ou antérieur de diabète sucré (type 1 ou type 2).
• HbA1c ≥ 48 millimoles par mole (mmol/mol) (≥6,5 %) au moment de la sélection.
• Fracture osseuse dans les 6 mois précédant la sélection, ou présence d'une fracture connue non résolue ou incomplètement résolue.
• Dépistage positif des drogues et de l'alcool dans le cadre de l'étude préclinique, y compris le tétrahydrocannabinol.
• Test d'anticorps anti-VIH positif.
• Preuve d'une infection par le SRAS-CoV-2, telle que déterminée par les procédures de diagnostic locales.
• Preuve, lors de la sélection, d'un trouble hématologique cliniquement significatif (affectant l'hémoglobine, les globules rouges, les globules blancs ou les plaquettes) ou de paramètres anormaux de la coagulation sanguine.
• Utilisation régulière de drogues récréatives, y compris de substances contenant du tétrahydrocannabinol.
• Participants incapables de s'abstenir de fumer, de vaper ou d'utiliser d'autres produits du tabac pendant les visites à l'étude ou les séjours d'une nuit.
• Les participants sont incapables de s'abstenir de fumer, de vaper ou d'utiliser d'autres produits du tabac pendant les visites ou les nuitées de l'étude.
• Consommation hebdomadaire moyenne d'alcool supérieure à (>) 14 unités britanniques. Une unité britannique équivaut à 8 grammes d'alcool : une demi-pinte (environ 240 ml) de bière, un verre (125 ml) de vin ou une mesure (25 ml) de spiritueux.
• Sensibilité à l'une des interventions de l'étude ou à l'un de ses composants, ou allergie médicamenteuse ou autre qui, de l'avis de l'investigateur (ou du moniteur médical), contre-indique la participation à l'étude.
• Utilisation de tout produit destiné à traiter des conditions médicales qui ne sont pas approuvées par l'autorité sanitaire compétente dans un pays ou une région donné(e) (par exemple, phytothérapie, suppléments de santé, médecine traditionnelle, remèdes homéopathiques, etc.
• Alanine transaminase (ALT) > 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN).
• Bilirubine totale > 1,5 fois la LSN ; les participants atteints du syndrome de Gilbert peuvent être inclus avec une bilirubine totale < 3,0 x LSN à condition que la bilirubine directe soit < 1,0 x LSN.
• Antécédents actuels ou chroniques de maladie du foie ou d'anomalies hépatiques ou biliaires connues (à l'exception du syndrome de Gilbert ou de calculs biliaires asymptomatiques).
• Présence de l'HBsAg et/ou de l'HBcAb lors de la sélection ou dans les 3 mois précédant la première dose de l'intervention de l'étude.
• Résultat positif du test d'anticorps de l'hépatite C lors du dépistage ou dans les 3 mois précédant la première dose de l'intervention de l'étude.
• Résultat positif du test ARN de l'hépatite C lors du dépistage ou dans les 3 mois précédant la première dose de l'intervention de l'étude.
• QTc >450 millisecondes (msec) ou QTc > 480 msec pour les participants présentant un bloc de branche.