Efficacité et sécurité du bézafibrate 200 mg et du bézafibrate 400 mg comme traitement adjuvant des patients ayant une cholangite biliaire primitive avec réponse non-optimale à l’acide ursodésoxycholique : Un essai randomisé en double insu contre placebo pendant 12 mois avec une période d’extension de 12 mois

Critères d'inclusion:

• Âge ≥ 18 ans et < 80 ans.
• Diagnostic de cholangite biliaire primitive basé sur au moins 2 des critères suivants 7) :
  • Niveau élevé de phosphatase alcaline
  • Présence d'anticorps antimitochondriaux (titre d'immunofluorescence ≥ 1:40 ou test positif spécifique à l'antigène), immunofluorescence antinucléaire spécifique (points nucléaires ou bords périnucléaires) ou test positif spécifique à l'antigène pour les anticorps anti-gp210 ou anti-Sp100.
  • Caractéristiques histologiques évocatrices ou compatibles avec la cholangite biliaire primitive
• Traitement par acide ursodésoxycholique  au cours des 12 derniers mois (dose stable ≥ 12 mg/kg/j pendant ≥ 3 mois avant l'inclusion).
• Réponse non optimale à l'acide ursodésoxycholique définie par au moins un des critères suivants  observés au moins 2 fois à ≥ 4 semaines d'intervalle au cours des 3 derniers mois, y compris lors de l'évaluation de la visite d'inclusion :
• phosphatase alcaline > 1,0 x limite supérieure de la normale
• GGT > 3,0 x limite supérieure de la normale
• ALT ou AST > 1,0 x limite supérieure de la normale
• Bilirubine totale et conjuguée > 1,0 x limite supérieure de la normale
• Les femmes en âge de procréer doivent utiliser au moins un contraceptif de barrière pendant l'étude et pendant au moins 90 jours après la dernière dose.
• Affiliation à un système de sécurité sociale (à l'exception de l'AME).
• Consentement éclairé signé.

Critères d'exclusion:

• Tout signe de maladie hépatique chronique avancée :
  • Bilirubine totale > 2,0 x limite supérieure de la normale
  • Albumine sérique < 32 g/l
  • Numération plaquettaire < 100 000/mm³
  • INR > 1,3 ou indice de prothrombine < 60%.
  • Score de Child-Pugh B ou C
  • Score MELD ≥ 14
  • Antécédents ≤ 24 mois ou présence d'une décompensation cirrhotique
  • Patients sur liste d'attente pour transplantation hépatique
• Débit Filtration Glomérulaire estimé par l'équation CKI-EPI < 60 ml/min
• CPK > 5,0 xULN
• AST ou ALT > 3,0 xULN
• Antécédent de transplantation  hépatique
• Syndrome de chevauchement de l'hépatite auto-immune (HIA) défini par au moins 2 des 3 critères suivants, y compris le critère histologique :
  • ALT > 5,0 xULN
  • IgG > 20 g/l ou présence d'anticorps anti-muscle lisse ou anti-SLA
  • Caractéristiques histologiques caractéristiques ou compatibles avec l'hépatite auto-immune
• Toute autre comorbidité hépatique chronique (VHC, VHB, NASH, maladie alcoolique du foie, hémochromatose, maladie de Wilson, déficit en α1-antitrypsine, maladie cœliaque).
• hypo ou hyperthyroïdie non traitée (thyroïdite auto-immune de Hashimoto ou de Graves)
• Affections pouvant entraîner des augmentations non hépatiques des phosphatases alcalines  (maladie de Paget, ostéodystrophie, hyperparathyroïdie, dysglobulinémie).
• Syndrome de Gilbert ou hémolyse chronique (hyperbilirubinémie avec un rapport bilirubine non conjuguée/bilirubine totale ≥ 75 %).
• Antécédents de carcinome hépatocellulaire ou carcinome hépatocellulaire avéré ou suspecté
• Antécédents de tumeur maligne diagnostiquée ou traitée dans les 2 ans (un traitement localisé récent d'un cancer squameux ou d'un cancer basal non invasif de la peau est autorisé).
• Toute comorbidité sévère pouvant réduire l'espérance de vie ≤ 2 ans
• Grossesse ou allaitement
• Intolérance connue au bézafibrate
• Hypersensibilité connue au bézafibrate, à l'un des composants du Befizal  ou à d'autres fibrates.
• Réactions connues de photosensibilité ou de photoallergie aux fibrates
• Patient atteint de galactosémie congénitale, de malabsorption du glucose ou de déficience en lactase en raison de la présence de lactose dans les comprimés de bézafibrate.
• Participation à une autre étude interventionnelle au cours des 6 derniers mois
• Utilisation de l'un des médicaments suivants au cours des 3 derniers mois avant l'inclusion : bézafibrate, fénofibrate, ciprofibrate, gemfibrozil, acide obéticholique, budésonide, tout autre corticostéroïde systémique, azathioprine, mycophénolate mofétil, ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, évérolimus, méthotrexate.
• Utilisation de statines dans le mois précédant l'inclusion