Efficacité, sécurité d’emploi, tolérance et qualité de vie d’une prise en charge thérapeutique hypolipémiante individuellement optimisée avec ou sans inclisiran (KJX839) – Etude multicentrique de phase IV randomisée, contrôlée par placebo et en double aveugle chez des patients atteints d’hypercholestérolémie

Critères d'inclusion clés :

Les participants éligibles à cette étude doivent répondre à tous les critères suivants :

1. Un consentement éclairé écrit doit être obtenu avant qu'aucune évaluation ne soit effectuée.
2. Participants hommes ou femmes âgés de ≥ 18 ans.
3. Participants classés comme ayant un risque cardiovasculaire (CV) très élevé ou élevé, comme défini ci-dessous :
   1. Participants à très haut risque ayant au moins un des éléments suivants : A. Maladie cardiovasculaire athérosclérotique (ASCVD) documentée :
      1. Syndrome coronarien aigu : angine instable ou infarctus du myocarde
      2. Angine stable
      3. ASCVD documentée sans ambiguïté par imagerie antérieure
      4. AVC et Accident Ischémique Transitoire (AIT)
      5. Maladie artérielle périphérique (PAD) B. Diabète sucré (DM) avec atteinte des organes cibles (définie comme microalbuminurie, rétinopathie ou neuropathie), ou au moins ≥ 3 facteurs de risque majeurs, ou apparition précoce de DM de type 1 de longue durée (> 20 ans) C. Un SCORE2 calculé ≥ 7,5 % pour les 50 ans ; SCORE2 ≥ 10 % pour les 50-69 ans ; SCORE2-OP ≥ 15 % pour les ≥ 70 ans afin d'estimer le risque sur 10 ans de maladies cardiovasculaires fatales et non fatales D. Diagnostic préexistant d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HeFH) avec ASCVD ou avec un autre facteur de risque majeur.
4. Ou
5. Participants à haut risque ayant au moins un des éléments suivants :
   1. Facteurs de risque uniques fortement élevés, en particulier cholestérol total > 310 mg/dL, LDL-C > 190 mg/dL, ou pression artérielle ≥ 180/110 mmHg
   2. Diagnostic préexistant d'HeFH sans autres facteurs de risque majeurs
   3. DM sans atteinte des organes cibles (définie comme microalbuminurie, rétinopathie ou neuropathie), avec une durée de DM ≥ 10 ans ou un autre facteur de risque supplémentaire
   4. Maladie rénale chronique modérée (DFG 30-59 mL/min/1,73 m²) E. Un SCORE2 calculé de 2,5 à 7,5 % pour les 50 ans ; SCORE2 de 5 à 10 % pour les 50-69 ans ; SCORE2-OP de 7,5 à 15 % pour les ≥ 70 ans afin d'estimer le risque sur 10 ans de maladies cardiovasculaires fatales et non fatales, tel que défini par les catégories de risque cardiovasculaire dans les lignes directrices ESC/EAS de 2019 (Mach et al., 2020).
6. Niveaux de LDL-C :
   1. Chez les participants à très haut risque cardiovasculaire : LDL-C sérique ≥ 55 mg/dL
   2. Chez les participants à haut risque cardiovasculaire : LDL-C sérique ≥ 70 mg/dL
7. Participant sous une dose stable de statine pendant ≥ 30 jours.
8. Environ 20 % des participants au total peuvent être sous une dose stable (pendant ≥ 30 jours avant le dépistage) d'un autre traitement hypolipémiant (LLT) en plus de la statine, tel qu'un inhibiteur d'absorption du cholestérol ou un séquestrant des acides biliaires, ou alternativement, un inhibiteur de l'ATP citrate lyase (ACL), si nécessaire.
9. Triglycérides à jeun 400 mg/dL.
10. Au départ :
    • Triglycérides à jeun 400 mg/dL.
11. Avant la randomisation, malgré le traitement avec la dose maximale tolérée (MTD) d'une statine pendant ≥ 30 jours et, le cas échéant, avec un autre traitement hypolipémiant en plus de la statine (stable pendant ≥ 30 jours) :
    1. Chez les participants à très haut risque cardiovasculaire : LDL-C sérique ≥ 55 mg/dL.
    2. Chez les participants à haut risque cardiovasculaire : LDL-C sérique ≥ 70 mg/dL.

Critères d'exclusion clés :

Les participants répondant à l'un des critères suivants ne sont pas éligibles à cette étude :

1. Maladie non CV concomitante sévère qui devrait réduire l'espérance de vie à moins de 2 ans au moment du dépistage ou de la visite de référence.
2. Participants sous plus d'un autre médicament hypolipémiant en plus de la statine lors de la visite de dépistage.
3. Diagnostic préexistant d'hypercholestérolémie familiale homozygote lors de la visite de dépistage ou de référence.
4. Hypercholestérolémie secondaire, par exemple hypothyroïdie ou syndrome néphrotique lors de la visite de dépistage ou de référence.
5. Traitement antérieur (dans les 90 jours précédant le dépistage), actuel ou prévu avec un anticorps monoclonal (mAb) dirigé contre le PCSK9 (par exemple, évolocumab, alirocumab) lors de la visite de dépistage ou de référence.
6. Exposition antérieure à inclisiran ou à tout autre traitement ciblé non mAb dirigé contre le PCSK9, soit en tant que médicament expérimental ou commercialisé dans les 2 années précédant le dépistage ou la visite de référence.
7. Traitement antérieur, actuel ou prévu avec l'aphérèse des LDL lors de la visite de dépistage ou de référence.
8. Participants avec une intolérance connue à la rosuvastatine lors de la visite de dépistage ou de référence.
9. Antécédents d'hypersensibilité à l'un des traitements de l'étude, à inclisiran ou à la rosuvastatine, ou à ses excipients, ou à des médicaments de classes chimiques similaires lors de la visite de dépistage ou de référence.
10. Participants prenant du gemfibrozil lors de la visite de dépistage ou de référence.
11. Foie et CK : (a) Maladie hépatique active définie comme toute pathologie infectieuse, néoplasique ou métabolique actuelle du foie ou (b) élévation inexpliquée de l'alanine aminotransférase (ALT), de l'aspartate aminotransférase (AST) > 3x limite supérieure de la normale (ULN), ou élévation de la bilirubine totale > 2x ULN (sauf pour les participants avec le syndrome de Gilbert), ou (c) créatine kinase (CK) > 5x ULN lors de la visite de dépistage ou de référence.
12. Participant avec une insuffisance rénale sévère définie par un DFG 30 mL/min/1,73 m² calculé selon la formule MDRD lors de la visite de dépistage ou de référence.
13. Syndrome coronarien aigu, AVC ischémique ou AIT, revascularisation coronarienne ou procédure de revascularisation artérielle périphérique ou amputation due à une maladie athérosclérotique 3 mois avant le dépistage ou la visite de référence.
14. Chirurgie cardiaque, cérébrovasculaire ou artérielle périphérique prévue ou attendue ou revascularisation coronarienne durant la durée de l'étude.
15. Insuffisance cardiaque au stade IV de la classification de New York Heart Association (NYHA) lors de la visite de dépistage ou de référence.
16. Antécédents de malignité ayant nécessité une chirurgie (à l'exclusion de l'exérèse locale et large locale), radiothérapie et/ou thérapie systémique (à l'exclusion des thérapies adjuvantes systémiques administrées pour prévenir la récidive du cancer, par exemple : hormonothérapie pour le cancer de la prostate ou du sein) durant les 3 années précédant le dépistage ou la visite de référence.
17. Participant avec myopathie lors de la visite de dépistage ou de référence.
18. Participant recevant de la ciclosporine lors de la visite de dépistage ou de référence.
19. Participants prédisposés au développement d'une insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse (par exemple : sepsis, hypotension, chirurgie majeure, traumatisme, troubles métaboliques, endocriniens et électrolytiques sévères ; ou crises non contrôlées).
20. Participants avec des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose.
21. Réticence ou incapacité (par exemple, physique ou cognitive) à se conformer aux procédures de l'étude (y compris les visites d'étude, les prélèvements sanguins à jeun et la conformité aux régimes de traitement de l'étude) et à l'administration de médicaments (injections) et au calendrier. Le participant doit être capable et désireux de lire, comprendre et répondre aux questionnaires.
22. Toute condition chirurgicale ou médicale, qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait exposer le participant à un risque plus élevé du fait de sa participation à l'étude, ou est susceptible d'empêcher le participant de se conformer aux exigences de l'étude ou de compléter l'étude lors de la visite de dépistage ou de référence.
23. Utilisation d'autres médicaments expérimentaux dans les 5 demi-vies, 30 jours ou jusqu'à ce que l'effet pharmacodynamique attendu soit revenu à la ligne de base (par exemple, biologiques), selon la durée la plus longue ou plus longtemps si exigé par la réglementation locale, avant la visite de dépistage.
24. Femmes enceintes ou allaitantes (nourrissant) lors de la visite de dépistage ou de référence.

25. Femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de tomber enceintes, à moins qu'elles n'utilisent des méthodes de contraception hautement efficaces tout en prenant le traitement de l'étude, qui comprend la rosuvastatine, et pendant 5 jours (= 5 fois la demi-vie terminale de la rosuvastatine) après l'arrêt du médicament. Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent :

    • Abstinence totale (lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du participant). L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
    • Stérilisation féminine (avoir subi une oophorectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie), hystérectomie totale ou ligature des trompes bilatérale au moins six semaines avant la prise du traitement de l'étude. En cas d'oophorectomie seule, uniquement lorsque le statut reproductif de la femme a été confirmé par une évaluation hormonale de suivi.
    • Stérilisation masculine (au moins 6 mois avant le dépistage). Pour les participantes à l'étude, le partenaire masculin stérilisé doit être le seul partenaire de cette participante.
    • Utilisation de méthodes de contraception hormonales orales (œstrogène et progestérone), injectées ou implantées ou placement d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou système intra-utérin (SIU), ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec 1 %), par exemple, un anneau vaginal hormonal ou une contraception hormonale transdermique.
    • En cas d'utilisation de contraception orale, les femmes doivent avoir été stables sur le même contraceptif pendant un minimum de 3 mois avant de prendre le traitement de l'étude.

    Les femmes sont considérées comme ménopausées si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par exemple, antécédents d'une histoire de symptômes vasomoteurs appropriés). Les femmes sont considérées comme n'étant pas en âge de procréer si elles sont ménopausées ou ont subi une oophorectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie), une hystérectomie totale ou une ligature des trompes bilatérale au moins six semaines auparavant. Dans le cas d'une oophorectomie seule, uniquement lorsque le statut reproductif de la femme a été confirmé par des évaluations hormonales de suivi et qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer.

    Si les réglementations locales dévient des méthodes de contraception énumérées ci-dessus pour prévenir une grossesse, les réglementations locales s'appliquent et seront décrites dans le consentement éclairé local (ICF).