Essai de phase 3, randomisé, en ouvert, portant sur Dato-DXd plus pembrolizumab vs pembrolizumab seul chez des patients naïfs de traitement atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules avancé ou métastatique ayant un taux de PD-L1 élevé (SPT ≥ 50 %) et ne présentant pas de modifications génomiques exploitables (Tropion-Lung08)

Critères d'inclusion:

Les participants éligibles à l’inclusion dans l’étude doivent répondre à tous les critères d’inclusion dans les 28 jours suivant la randomisation dans l’étude.

• Adultes ≥ 18 ans ou l’âge légal minimum de la majorité (le plus élevé des deux) au moment du consentement éclairé.
• Cancer du Poumon Non à Petites Cellules non épidermoïde documenté histologiquement qui répond à tous les critères suivants:
  1. Maladie de stade IIIB ou IIIC et non candidat une résection chirurgicale ou à une chimioradiothérapie définitive, ou Cancer du Poumon Non à Petites Cellules de stade IV au moment de la randomisation
  2. Résultats négatifs documentés des tests pour les altérations génomiques exploitables (AGA) du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), de la kinase du lymphome (ALK) et du proto-oncogène 1 (ROS1) sur la base de l'analyse du tissu tumoral. Si les résultats des tests pour l'EGFR, l'ALK et le ROS1 ne sont pas disponibles, les sujets doivent subir des tests effectués localement pour ces altérations génomiques.
  3. Aucun AGA connu dans la kinase du récepteur de la tyrosine neurotrophique (NTRK), le proto-oncogène B-raf (BRAF), le réarrangement pendant la transfection (RET), le facteur de transition mésenchymateuse-épithéliale (MET) ou d'autres kinases motrices exploitables avec des thérapies approuvées localement. (Les tests de détection d'altérations génomiques autres que l'EGFR, l'ALK et le ROS1 ne sont pas nécessaires avant la randomisation). Les sujets dont les tumeurs présentent des mutations KRAS sont éligibles pour l'étude.
• A fourni un échantillon de tissu tumoral fixé au formol pour la mesure de l’expression de la protéine de surface cellulaire du trophoblaste 2 (TROP2) et pour l’évaluation d’autres biomarqueurs exploratoires.
• La tumeur présente une expression élevée du récepteur de mort programmée-1 (PD-L1) (TPS ≥ 50 %) comme déterminé par l'immunohistochimie (IHC) du PD-L1 22C3 pharmDx par test central (minimum de 6 lames).
• A une période de sevrage du traitement adéquate avant le jour 1 du cycle 1.
• Maladie mesurable basée sur une évaluation d'imagerie locale à l'aide de RECIST version 1.1.
• Présente une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % selon un échocardiogramme (ECHO) ou une scintigraphie d'acquisition multisynchronisée (MUGA) dans les 28 jours précédant la randomisation.
• Indice de performance (PS) de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 lors de la sélection.
• A une espérance de vie d'au moins 3 mois.
• Fonction adéquate de la moelle osseuse dans les 7 jours précédant la randomisation.

Critères d’exclusion:

• A reçu un traitement systémique antérieur pour un Cancer du Poumon Non à Petites Cellules avancé ou métastatique.
• A reçu un traitement antérieur pour un Cancer du Poumon Non à Petites Cellules avec l’un des éléments suivants, y compris dans le cadre adjuvant/néoadjuvant :
  1. Tout agent, y compris un conjugué anticorps-médicament, contenant un agent chimiothérapeutique ciblant la topoisomérase I.
  2. Thérapie ciblant TROP2.
  3. Tout agent anti-récepteur de mort programmée-1 (PD-1), anti-PD-L1 ou anti-PD-ligand 2 (L2) ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur des cellules T stimulateur ou co-inhibiteur (par exemple, CTLA-4, OX40, CD137).
  4. Tout autre inhibiteur du point de contrôle immunitaire. Les participants ayant reçu un traitement adjuvant ou néoadjuvant AUTRE que ceux énumérés ci-dessus sont éligibles si le traitement adjuvant/néoadjuvant a été terminé au moins 6 mois avant le diagnostic de la maladie avancée/métastatique.
• Présente une compression de la moelle épinière ou des métastases actives et non traitées du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Les participants présentant des métastases cérébrales précédemment traitées et qui sont asymptomatiques peuvent participer à condition qu'ils soient radiologiquement stables.
• A reçu une radiothérapie antérieure 4 semaines avant le début de l'intervention de l'étude ou plus de 30 Gy (unité de dose de rayonnement ionisant dans le Système international d'unités) au poumon dans les 6 mois suivant le jour 1 du cycle 1.
• Antécédents d’une autre tumeur maligne primaire à l’exception de :
  1. Tumeur maligne traitée à visée curative et sans maladie active connue ≥ 3 ans avant la première dose du traitement à l'étude et présentant un faible risque potentiel de récidive.
  2. Cancer de la peau non mélanocytaire ou lentigo malin correctement traité sans signe de maladie.
  3. Carcinome in situ correctement traité sans signe de maladie.
  4. Participants ayant des antécédents de cancer de la prostate (stade tumeur/ganglion/métastase) de stade ≤ T2cN0M0 sans récidive ou progression biochimique et qui, de l’avis de l’investigateur, ne sont pas considérés comme nécessitant une intervention active.
• A des antécédents de pneumopathie interstitielle (PI) (non infectieuse)/pneumopathie, y compris une pneumopathie radique ayant nécessité des stéroïdes, a une PI/pneumopathie actuelle ou une suspicion de PI/pneumopathie ne peut être exclue par imagerie lors du dépistage.
• Atteinte pulmonaire cliniquement grave, telle que jugée par l'investigateur, résultant de maladies pulmonaires intercurrentes incluant, mais sans s'y limiter, tout trouble pulmonaire sous-jacent, ou tout trouble auto-immun, du tissu conjonctif ou inflammatoire avec atteinte pulmonaire ou pneumonectomie complète antérieure.
• Maladie cardiovasculaire non contrôlée ou importante, notamment :
  1. Intervalle QT moyen corrigé en fonction de la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (intervalle QTcF) > 470 ms quel que soit le sexe (sur la base de la moyenne de la détermination de l'électrocardiogramme à 12 dérivations lors du dépistage).
  2. Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la randomisation.
  3. Angine de poitrine non contrôlée dans les 6 mois précédant la randomisation.
  4. FEVG 50 % par ECHO ou MUGA dans les 28 jours précédant la randomisation.
  5. Insuffisance cardiaque congestive (ICC) de classe 2 à 4 de la New York Heart Association lors du dépistage.
  6. Hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique au repos > 180 mmHg ou pression artérielle diastolique > 110 mmHg) dans les 28 jours précédant la randomisation.
• Maladie cornéenne cliniquement significative.
• A reçu un vaccin vivant ou un vaccin vivant atténué (les vaccins à base d'acide ribonucléique messager et les vaccins adénoviraux incompétents pour la réplication ne sont pas considérés comme des vaccins vivants atténués) dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Pour tout participant recevant un vaccin approuvé contre le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV2), veuillez suivre l'étiquette du vaccin et/ou les directives locales.
• Maladie auto-immune active, connue ou suspectée (présente une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années).
• A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit un traitement stéroïdien systémique chronique (à une dose > 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur ≤ 7 jours avant la première dose du médicament à l'étude.
• A une infection connue par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) qui n’est pas bien contrôlée.
• A une hépatite active ou une hépatite B non contrôlée ou une hépatite C active.
• Présente une infection non contrôlée nécessitant des antibiotiques IV, des antiviraux ou des antifongiques.
• J'ai subi une greffe allogénique de tissu/organe solide.
• A des antécédents de réactions d’hypersensibilité sévères au médicament ou aux ingrédients inactifs (y compris, mais sans s’y limiter, le polysorbate 80) du Dato-DXd ou du pembrolizumab.