Étude clinique d'enregistrement de phase III, multicentrique, prospective, randomisée, contrôlée, en double aveugle et, comparant le toripalimab (JS001) associé au lenvatinib par rapport à un placebo associé au lenvatinib, en traitement de première ligne dans le carcinome hépatocellulaire (CHC) avancé

Critères d'inclusion:

1. Âgé de 18 à 75 ans révolus (inclus), homme ou femme.
2. Les participants atteints d'un Carcinome Hépatocellulaire (CHC) confirmé histopathologiquement ou cytologiquement ou atteints d'une cirrhose du foie répondent aux critères de diagnostic clinique du CHC de l'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD).
3. Le CHC de stade B (stade intermédiaire) ou C (stade avancé) est déterminé conformément au système de stadification du cancer du foie de la Barcelona Clinic (stade BCLC), peut ne pas être adapté à la chirurgie et/ou au traitement local, ou présente une progression de la maladie après la chirurgie et/ou le traitement local.
4. Aucune utilisation antérieure d'une thérapie systémique pour le CHC (principalement incluant une chimiothérapie systémique, des médicaments antiangiogéniques ou une autre thérapie moléculaire ciblée, une immunothérapie contenant CTLA-4, un anticorps monoclonal PD 1/PD-L1).
5. Avoir ≥ 1 lésion mesurable conformément à RECIST v1.1. Exigence : la lésion cible sélectionnée n'a pas été traitée localement auparavant, ou est située dans la zone de thérapie locale précédente et a ensuite été déterminée comme PD par examen radiologique et conformément à RECIST v1.1.
6. Child-Pugh classe A ou ≤7 classe B, sans antécédents d'encéphalopathie hépatique.
7. Score de l'état de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
8. Survie attendue ≥ 12 semaines.
9. La fonction de l'organe principal répond aux exigences suivantes : aucune transfusion sanguine dans les 14 jours précédant le dépistage, aucune utilisation de facteur de stimulation hématopoïétique (y compris G-CSF, GM-CSF, EPO et TPO, etc.) ou de préparation d'albumine humaine.
10. En cas d'HBsAg (+) et/ou d'HBcAb (+), l'ADN du VHB doit être 1 000 UI/mL (si la valeur détectable la plus basse au centre local est supérieure à 1 000 UI/mL, l'inscription peut être déterminée en fonction de la condition spécifique après discussion avec le promoteur), et il est nécessaire de poursuivre le traitement anti-VHB original pendant toute la durée du traitement, ou de commencer à utiliser l'entécavir ou le ténofovir pendant toute la durée du traitement après le dépistage au cours de l'étude.
11. Les patientes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse sérique dans les 7 jours précédant la randomisation, avoir un résultat négatif et être disposées à utiliser des méthodes contraceptives fiables et efficaces pendant l'essai et dans les 5 mois suivant la dernière administration. Les patients de sexe masculin dont les partenaires sont des femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives fiables et efficaces pendant l'essai et dans les 5 mois suivant la dernière administration.
12. Être volontaire pour participer à l'étude, donner un consentement suffisamment éclairé et signer le formulaire de consentement éclairé écrit, avec une bonne conformité.

Critères d'exclusion:

1. Carcinome cholangiocellulaire (CCI) connu ou carcinome hépatocellulaire mixte, carcinome hépatocellulaire sarcomatoïde et carcinome fibrolamellaire hépatique.
2. Tumeur maligne, à l'exception du CHC, dans les 5 ans : toutefois, les tumeurs localisées guéries dans l'étude sont exclues, y compris le carcinome in situ du col de l'utérus, le carcinome basocellulaire de la peau et le carcinome in situ de la prostate.
3. Chirurgie hépatique et/ou thérapie locale ou traitement avec un produit expérimental pour le CHC dans les 4 semaines précédant la randomisation ; radiothérapie palliative pour lésion métastatique osseuse dans les 2 semaines précédant la randomisation ; utilisation de préparations de médecine chinoise ayant un effet anti-cancer du foie dans les deux semaines précédant la randomisation. La toxicité induite par le traitement précédent (à l'exception de l'alopécie) n'a pas été rétablie à un grade ≤ 1 (NCI-CTCAE v5.0).
4. Utilisation antérieure d’un autre anticorps anti-PD-1 ou d’une autre immunothérapie ciblant PD-1/PD-L1.
5. Épanchement péricardique non contrôlé, épanchement pleural non contrôlé ou épanchement péritonéal modéré ou sévère cliniquement évident lors du dépistage, défini comme répondant aux critères suivants : présence de symptômes cliniques et d'épanchement pleural et péritonéal détectés lors de l'examen physique lors du dépistage ; ou ponction pour drainage requise pour épanchement pleural et péritonéal et/ou administration intracavitaire lors du dépistage.
6. Antécédents d'hémorragie gastro-intestinale dans les 6 mois précédant la randomisation ou tendance claire à l'hémorragie gastro-intestinale (incluant varices œsophago-gastriques sévères avec risque hémorragique, ulcère gastroduodénal localement actif, sang occulte fécal persistant (+)).
7. Présentant actuellement une fistule gastro-intestinale ou non gastro-intestinale de grade ≥ 3 (NCI-CTCAE v5.0).
8. Invasion d'un thrombus cancéreux dans le tronc principal de la veine porte (Vp4) (plus de la moitié de la lumière), thrombus cancéreux de la veine cave inférieure ou atteinte cardiaque selon la TDM/IRM.
9. Maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires graves :
10. Autre tendance hémorragique évidente ou preuve d’un trouble important de la coagulation :
11. Traitement chirurgical moyen à important dans les 4 semaines précédant la randomisation, n'incluant pas la biopsie diagnostique.
12. Connaître les métastases du système nerveux central ; une IRM crânienne et/ou spinale est nécessaire pour l'exclusion si des métastases du système nerveux central sont suspectées.
13. Plaie grave non cicatrisée, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée.
14. Vaccination avec un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la randomisation.
15. Présence d'immunodéficience ou réception d'un traitement stéroïdien systémique à long terme dans les 7 jours précédant la randomisation (dose quotidienne > 10 mg de prednisone ou autre glucocorticoïde équivalent), ou autre traitement immunosuppresseur.
16. Maladies auto-immunes actives nécessitant un traitement systémique (c.-à-d. médicament immunomodulateur, corticostéroïde ou immunosuppresseur) au cours des deux dernières années ; cependant, un traitement de substitution (par exemple, thyroxine, insuline ou corticothérapie physiologique de substitution en cas d'insuffisance rénale ou hypophysaire) ne sera pas considéré comme un traitement systémique et son utilisation est autorisée.
17. Antécédents de pneumopathie interstitielle claire ou de pneumonie non infectieuse, sauf si elle est induite par une radiothérapie locale.
18. Tuberculose active ou traitement antituberculeux reçu dans l’année précédant la randomisation.
19. Toute infection aiguë ou chronique grave nécessitant un traitement antibactérien, antifongique ou antiviral systémique lors du dépistage, à l’exclusion de l’hépatite virale.
20. Antécédents connus d’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH).
21. Avoir déjà reçu une greffe de cellules souches allogéniques ou d’organe solide.
22. Incapacité à avaler des comprimés, syndrome de malabsorption ou toute autre condition affectant l’absorption gastro-intestinale.
23. Antécédents connus d’allergie grave à tout anticorps monoclonal, médicament anti-angiogénique.
24. Autres participants qui ne sont pas aptes à être inclus selon le jugement de l'investigateur.