Etude clinique multicentrique, prospective et en ouvert visant à évaluer l’efficacité et la sécurité d’emploi de therasphere™ suivi par durvalumab (imfinzi®) plus trémélimumab (imjudo®) pour le carcinome hépatocellulaire (chc)

Critères d'inclusion:

1. Les participants doivent être âgés de ≥18 ans au moment de la sélection.
2. Consentement éclairé écrit et toute autorisation requise localement (par exemple, Health Insurance Portability and accountability Act aux États-Unis, réglementation de l'Union européenne (UE) sur la confidentialité des données dans l'UE) obtenus auprès du patient/représentant légal avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage.
3. Espérance de vie ≥6 mois.
4. CHC, diagnostiqué par imagerie radiographique ou histologie.
5. Patient non candidat à une résection hépatique, une ablation thermique ou une transplantation au moment de l'entrée dans l'étude.
6. ECOG 0 ou 1
7. Maladie mesurable selon les critères mRECIST (par exemple ≥10mm de rehaussement).
8. Volume tumoral ≤35% du volume total du foie (déterminé par imagerie).
9. Volume du futur reliquat hépatique (FRRV) ≥30% du volume du foie entier. Le FRLV est le volume du foie qu'il n'est pas prévu de traiter avec TheraSphere et qui est exempt de CHC.
10. Les critères de dosimétrie pour la ou les tumeurs et le tissu normal peuvent être déterminés.
11. Patients ayant subi une résection ou une ablation hépatique antérieure ≥6 mois entre la fin du traitement précédent et l'administration de TheraSphere.
12. Une chimioembolisation transartérielle (TACE) antérieure est autorisée si :
    1. La TACE précédente a été effectuée ≥8 mois avant l'administration de TheraSphere et
    2. Le résultat de la TACE précédente était CR et
    3. La tumeur actuelle n'est pas une récidive de la lésion précédemment traitée.
13. Patients présentant une thrombose de la veine porte (PVT) Vp0, Vp1 ou Vp2.
14. Les patients atteints d'une infection par le VHB ou le VHC doivent avoir un statut virologique documenté de l'hépatite, confirmé par un test sérologique du VHB et du VHC :
    1. Patients atteints d'une infection par le VHB : La charge d'ADN du VHB doit être ≤2000 UI/mL dans les 42 jours précédant le début du traitement de l'étude, et le traitement anti-VHB (selon les normes de soins locales ; par exemple, l'entécavir) pendant au moins 14 jours avant l'entrée dans l'étude et la volonté de poursuivre le traitement pendant toute la durée de l'étude.
    2. Les patients atteints d'une infection chronique par le VHC sont autorisés à participer à l'étude : pour les patients non traités, l'AST/ALT doit être ≤3xULN et pour les patients traités, le traitement antiviral (selon les normes de soins locales) doit être arrêté pendant au moins 14 jours avant l'entrée dans l'étude et l'AST/ALT doit être ≤3xULN.
15. Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sont éligibles, à condition que l'infection par le VIH soit bien contrôlée, qu'il n'y ait pas de complications actuelles ou antérieures liées au SIDA et que le nombre de lymphocytes T CD4+ (CD4+) soit ≥ 350 cellules/uL.
16. Test de grossesse sérique négatif chez les femmes en âge de procréer.
17. Contraception adéquate pour le patient et son partenaire sexuel.
18. Fonction rénale et médullaire adéquate telle que définie ci-dessous :
    1. Hémoglobine (hgB) ≥9,0 g/dL
    2. Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥1,5 x 109/L
    3. Numération plaquettaire ≥75 x 109/L
    4. Clairance de la créatinine mesurée ou calculée ≥45 ml/min selon la méthode Cockcroft-Gault (en utilisant le poids corporel réel).
19. Numération absolue des lymphocytes ≥0,5 X 109/L
20. Fonction hépatique adéquate, telle que définie par
    1. Child-Pugh A
    2. Le score albumine-bilirubine (ALBI) 1 ou 2 avec une limite supérieure pour le score ALBI ≤ -2. Les patients présentant un syndrome de Gilbert confirmé peuvent ne pas avoir de valeur de bilirubine évaluable ; le score ALBI ne doit donc pas être pris en compte pour ces patients. Les patients atteints du syndrome de Gilbert seront éligibles quelle que soit la valeur de la bilirubine, à condition que le taux d'albumine soit ≥ 34 g/L.
    3. AST et ALT <3 x ULN.
21. Poids corporel >30 kg et IMC ≥18 kg/m².

Critères d'exclusion:

1. Toute contre-indication à l'angiographie ou au cathétérisme viscéral sélectif.
2. La tomodensitométrie à faisceau conique (CBCT) ou la scintigraphie de perfusion artérielle hépatique au technétium 99m macro-agrégat d'albumine (99mTc-MAA) montre un dépôt dans le tractus gastro-intestinal qui ne peut pas être corrigé par les techniques angiographiques.
3. La scintigraphie de perfusion artérielle hépatique à l'AAM-99mTc présente un mauvais ciblage de la tumeur et/ou de la thrombose de la veine porte (PVT) qui conduirait à une dose ne répondant pas aux critères de dosage hépatique.
4. Dérivation du sang vers les poumons susceptible d'entraîner l'administration d'une dose de >30 Gy aux poumons en un seul traitement ou d'une dose cumulative de >50 Gy aux poumons en cas de traitements TheraSphere multiples, comme le montre la scintigraphie de perfusion artérielle hépatique au 99mTc-MAA.
5. Vp3, Vp4, invasion de la veine hépatique ou invasion de la veine cave inférieure (IVC).
6. Métastases extrahépatiques (patients présentant une dissémination extrahépatique [EHS]) :
   1. On entend par EHS toute lésion extrahépatique qui, d'après les symptômes cliniques, l'histologie ou les données d'imagerie, est hautement suspecte d'être une métastase.
   2. Pour les patients présentant des douleurs osseuses/symptômes neurologiques (déficit, crise d'épilepsie ou autre) au début de l'étude et suspectés de métastases lors de la sélection, une scintigraphie osseuse/IRM cérébrale est recommandée avant l'entrée dans l'étude.
   3. Les lésions extra-hépatiques non ciblées et non mesurables (<1 cm selon RECIST 1.1) sont acceptables si elles sont considérées comme non suspectes par l'investigateur.
7. Tout traitement systémique antérieur du CHC
8. Exposition antérieure à une thérapie à médiation immunitaire pour une autre maladie, telle que d'autres anticorps anti-PD- 1, anti-PDL-1, anti-PDL-2, anti-CTLA-4, etc.
9. Radiothérapie hépatique antérieure (radiothérapie par faisceau externe (EBRT) ou radiothérapie par récepteur peptidique (PRRT)).
10. Traitement concomitant du CHC ou traitement au cours des 4 dernières semaines dans le cadre d'une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude observationnelle (non interventionnelle) ou au cours d'une phase de suivi non interventionnelle d'une étude interventionnelle, ou inclusion préalable dans cette étude.
11. Encéphalopathie hépatique présente à l'entrée dans l'étude et/ou épisodes d'encéphalopathie (grade ≥ 2) dans les 6 mois précédant l'inclusion dans l'étude.
12. CHC avec maladie infiltrante non évaluable par mRECIST.
13. Insuffisance pulmonaire (définie par une pression artérielle en oxygène (PaO₂) de <60 mmHg, ou une saturation en oxygène (SaO2) de <90% (Roussos & Koutsoukou, 2003) ou une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) cliniquement évidente).
14. Antécédents médicaux de pneumopathie radique ou de pneumopathie récente, quelle qu'en soit la cause.
15. Antécédents d'allogreffe d'organe, y compris d'allogreffe de moelle osseuse et d'autogreffe.
16. Antécédents d'immunodéficience primaire/acquise active, qui rend les patients inaptes à recevoir une immunothérapie supplémentaire dans le cadre de cette étude (selon l'investigateur et comme détaillé dans le critère d'exclusion n° 18).
17. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris, mais sans s'y limiter, les maladies inflammatoires de l'intestin [par exemple, la colite ulcéreuse ou la maladie de Crohn], le lupus érythémateux disséminé, le syndrome de la sarcoïdose ou le syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Graves, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.) Les exceptions à ce critère sont les suivantes :
    1. Les patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
    2. Patients souffrant d'hypothyroïdie (par exemple à la suite d'un syndrome d'Hashimoto) stable sous traitement hormonal substitutif.
    3. Toute affection cutanée chronique ne nécessitant pas de traitement systémique.
    4. Les patients n'ayant pas eu de maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus, mais uniquement après consultation du médecin de l'étude du promoteur.
    5. Les patients souffrant d'une maladie cœliaque contrôlée par le seul régime alimentaire.
18. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :
    1. Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (p. ex. injection intra-articulaire).
    2. Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent.
    3. Stéroïdes en prémédication de réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication de tomodensitométrie).
19. Antécédents d'hémorragie gastro-intestinale dans les 42 jours précédant l'inclusion dans l'étude, hémorragie gastro-intestinale active et toute diathèse hémorragique ou coagulopathie ne pouvant être corrigée par le traitement habituel ou des agents hémostatiques (par exemple, dispositif de fermeture). Les patients présentant des varices connues qui n'ont pas saigné ou qui ont été traitées cliniquement peuvent participer à l'étude. Aucune exploration endoscopique n'est requise avant l'inclusion dans l'étude.
20. Présence d'un stent biliaire ou d'une sphinctérotomie dans l'année précédant l'inclusion dans l'étude.
21. Antécédents de tumeur maligne, autre que le CHC, au cours des trois dernières années, sauf s'il s'agit de l'une des affections suivantes :
    1. Carcinome in situ du col de l'utérus traité de manière adéquate, carcinome épidermoïde précoce ou carcinome basocellulaire de la peau, cancer localisé de la prostate, carcinome canalaire in situ du sein ou carcinome endométrial de bas grade sans invasion myométriale.
    2. Cancer de la prostate localisé sous surveillance active.
    3. Autre cancer lorsque le risque de récidive, de progression ou de décès est négligeable (taux de survie à 5 ans > 90 %).
22. Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 42 jours précédant l'inclusion dans l'étude.
23. Antécédents d'allergie ou d'intolérance grave aux produits de contraste, aux narcotiques, aux sédatifs ou à l'atropine qui ne peuvent être traités médicalement.
24. Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments de l'étude ou à l'un des excipients du médicament de l'étude qui ne peut être prise en charge médicalement.
25. Infection active, y compris la tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, ainsi que le dépistage de la tuberculose conformément aux pratiques locales), co-infection VHB et HVC, co-infection VHB et Hep D, virus de l'immunodéficience humaine (anticorps VIH 1/2) et co-infection VHC ou VHB.
26. Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de durvalumab et/ou de trémélimumab. Remarque : les patients, s'ils sont recrutés, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent du durvalumab et/ou du trémélimumab et jusqu'à 30 jours après la dernière dose de durvalumab et/ou de trémélimumab.
27. Les femmes enceintes ou qui allaitent et qui ne souhaitent pas arrêter l'allaitement. Les patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser une méthode de contraception efficace à partir de la sélection et pendant au moins 90 jours après l'administration de TheraSphere, 90 jours après la dernière dose de durvalumab et 6 mois après la dernière dose de trémélimumab.
28. Maladie chronique instable ou preuve d'une maladie ou d'un état qui exposerait le patient à un risque excessif et empêcherait une utilisation sûre de TheraSphere, du durvalumab et du trémélimumab, selon l'appréciation de l'investigateur principal du site.

29. Les patients qui ne sont pas en mesure de respecter les exigences du traitement par TheraSphere, durvalumab ou tremelimumab.

    Pour les patients français uniquement

30. Les personnes privées de liberté par décision judiciaire ou administrative, les personnes faisant l'objet de soins psychiatriques au titre des articles L. 3212-1 et L. 3213-1 qui ne relèvent pas des dispositions de l'article L. 1121-8 et les personnes accueillies dans un établissement sanitaire ou social à des fins autres que la recherche, y compris :
    1. Femmes enceintes, parturientes, allaitantes (voir aussi critère d'inclusion 16 et critère d'exclusion 27)
    2. Les mineurs (voir également le critère d'inclusion 1)
    3. Personnes recevant un traitement psychiatrique (voir également le critère d'exclusion 28)
    4. Les personnes admises dans un établissement sanitaire ou social à des fins autres que la recherche
    5. Personne majeure sous curatelle
    6. Personne majeure faisant l'objet d'un mandat de protection future, d'une habilitation familiale ou d'une mesure de tutelle
    7. Personne non affiliée ou non bénéficiaire d'un régime de sécurité sociale