Étude de phase 1 en ouvert, à bras multiples, multicentrique, évaluant le MK-4830 en monothérapie et en association avec le pembrolizumab chez des participants atteints de tumeurs solides avancées.

Critères d'Inclusion:

Participants à l'escalade de dose :

• Patients présentant un cancer solide avancé/métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement et qui ont reçu, ont été intolérants ou n'ont pas été éligibles à tout traitement connu pour conférer un bénéfice clinique. Les tumeurs solides de tout type sont éligibles à l'inscription
• Maladie mesurable selon les Critères d'Évaluation de Réponse dans les Tumeurs Solides version 1.1 (RECIST 1.1), l'Évaluation des Réponses en Neuro-Oncologie (RANO), ou les RECIST modifiés (mRECIST) tel qu'évalué par l'investigateur/radiologie du site local.
• Echantillon tumoral de base évaluable pour analyse disponible (soit un échantillon tumoral récent, soit archivé). Ce critère d'inclusion ne s'applique pas à la phase d'expansion Arm M.

Participants à l'Escalade de Dose Partie C et participants de remplissage :

• A une ou plusieurs lésions malignes discrètes qui sont accessibles à la biopsie.
• A un statut de performance de 0 ou 1 sur l'Échelle de Performance de l'Organisation Européenne de Lutte Contre le Cancer (ECOG). Ce critère d'inclusion ne s'applique pas à la phase d'expansion Arm B.
• Démontre une fonction organique adéquate.
• Un participant masculin doit accepter d'utiliser une contraception approuvée pendant la période de traitement et pendant au moins 180 jours après la dernière dose de traitement de l'étude et s'abstient de donner du sperme pendant cette période.
• Une participante féminine est éligible si elle n'est pas enceinte, n'allaite pas, et n'est soit pas en âge de procréer (WOCBP), soit si une WOCBP accepte de suivre les recommandations de contraception de l'étude pendant la période de traitement et pendant au moins 180 jours après la dernière dose de traitement de l'étude.

Participants de la phase d'expansion Arm A :

• A un adénocarcinome pancréatique métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement.
• A reçu au moins 1 ligne de traitement antérieur et pas plus de 3 lignes de thérapie systémique antérieure.

Participants de la phase d'expansion Arm B :

• A un glioblastome multiforme (GBM) ou ses variants confirmé histologiquement ou cytologiquement et non résécable.
• A un statut de performance Karnofsky (KPS) ≥ 70.
• N'a eu pas plus d'une ligne de traitement antérieur pour le GBM. La radiothérapie avec ou sans chimiothérapie est acceptable comme traitement antérieur.
• A montré des preuves indiscutables de progression tumorale par imagerie par résonance magnétique (IRM) ou tomodensitométrie (TDM) avec contraste dans les 2 semaines précédant la randomisation.
• A un intervalle d'au moins 3 semaines (jusqu'à la randomisation) entre la résection chirurgicale antérieure (une semaine pour la biopsie stéréotaxique).
• A un intervalle d'au moins 12 semaines depuis l'achèvement de la radiothérapie jusqu'à la randomisation, sauf si une confirmation histologique indiscutable de la progression tumorale ou de la progression radiographique en dehors du champ de radiothérapie antérieur est fournie.
• Est neurologiquement stable (par exemple, sans progression des symptômes neurologiques ou nécessitant des doses croissantes de traitement stéroïdien systémique au cours des 2 dernières semaines) et cliniquement stable.

Participants de la phase d'expansion Arm C :

• A un cancer à cellules squameuses récurrent ou métastatique de la tête et du cou (HNSCC) confirmé histologiquement et considéré incurable par des thérapies locales.
• A connu une progression de la maladie à tout moment pendant ou après un traitement par un schéma contenant du platine (par exemple, le carboplatine ou le cisplatine) avec ou sans cetuximab.

Participants de la phase d'expansion Arm D :

• A un cancer de la tête et du cou avancé ou métastatique confirmé histologiquement de la cavité buccale, de l'oropharynx, de l'hypopharynx et/ou du larynx, considéré incurable par des thérapies locales.
• N'a reçu aucun traitement antérieur par PD-1/PD-L1.

Participants de la phase d'expansion Arms E et F :

• A un diagnostic confirmé histologiquement ou cytologiquement de cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) avancé (Stade IIIb) ou métastatique (Stade IV).
• N'a reçu aucun traitement systémique antérieur par chimiothérapie ou autre thérapie antitumorale ciblée ou biologique pour le NSCLC avancé (Stade IIIb ou IV). Le traitement par chimiothérapie et/ou radiothérapie dans le cadre d'une thérapie néoadjuvante/adjuvante est autorisé si la thérapie a été achevée au moins 6 mois avant le diagnostic de maladie avancée. Les participants ayant reçu un traitement avec un agent anti-PD-1 ou PD-L1 antérieur ne sont pas éligibles.

Participants de la phase d'expansion Arm G :

• A un diagnostic confirmé histologiquement ou cytologiquement de cancers bronchiques non à petites cellules non squameux avancé (Stade IIIb) ou métastatique (Stade IV)
• Est capable de tolérer une chimiothérapie avec du carboplatine et du pemetrexed.
• N'a reçu aucun traitement systémique antérieur pour le cancer bronchique non à petites cellules avancé.

Participants de la phase d'expansion Arm H :

• A un diagnostic confirmé histologiquement de cancer du rein (RCC) avec composant à cellules claires avec ou sans caractéristiques sarcomatoïdes.
• A une maladie localement avancée/métastatique ou a une maladie récurrente.
• Peut avoir reçu 1 ou 2 lignes de traitement systémique antérieur pour le cancer du rein avancé.

Participants de la phase d'expansion Arm I :

• A un diagnostic confirmé histologiquement de cancer gastrique ou d'adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne récurrent et/ou métastatique qui est considéré incurable par des thérapies locales.
• A reçu et a progressé sur au moins deux régimes de chimiothérapie antérieurs.
• Si la tumeur était positive pour le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2/neu), le participant doit avoir précédemment reçu un traitement avec le trastuzumab.

Participants de la phase d'expansion Arm J :

• A un carcinome épithélial de haut grade des ovaires, des trompes de Fallope ou du péritoine primaire confirmé histologiquement.
• A reçu 1 ou 2 lignes de traitement systémique antérieur, y compris au moins 1 traitement antérieur à base de platine.
• A des preuves radiographiques de progression de la maladie.
• Est un candidat pour la chimiothérapie au paclitaxel.

Participants de la phase d'expansion Arm K :

• A un cancer du sein localement récurrent inopérable OU a un cancer du sein métastatique non traité antérieurement.
• A un cancer du sein triple négatif (TNBC) confirmé.
• A complété un traitement pour un cancer du sein au stade I-III, si indiqué, et ≥6 mois se sont écoulés entre l'achèvement du traitement et la première récidive locale ou à distance documentée.
• A été traité avec une anthracycline (néo)adjuvante.

Participants de la phase d'expansion Arm L :

• A un diagnostic confirmé histologiquement de mésothéliome récurrent et/ou avancé considéré incurable par des thérapies standard.
• Est éligible pour recevoir une chimiothérapie standard.

Participants de la phase d'expansion Arm M :

• A un cancer solide avancé/métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement par un rapport pathologique et a reçu, été intolérant à, été inéligible à, ou refusé tout traitement connu pour conférer un bénéfice clinique.
• A reçu jusqu'à 2 régimes systématiques antérieurs pour le traitement de cancer solide avancé/métastatique.
• Est un participant chinois résidant en Chine.

Participants de la phase de Coformulation Arm N :

• A un cancer solide avancé/métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement par un rapport pathologique et a reçu, été intolérant à, été inéligible à, ou refusé tout traitement connu pour conférer un bénéfice clinique.

Critères d'Exclusion:

• A reçu une chimiothérapie, une radiothérapie définitive, ou une thérapie biologique contre le cancer dans les 4 semaines (2 semaines pour la radiothérapie palliative) précédant la première dose de traitement de l'étude, ou n'a pas récupéré de tous les effets indésirables (AEs) dus aux thérapies anticancéreuses administrées plus de 4 semaines auparavant.
• N'a pas récupéré de toutes les toxicités liées à la radiothérapie à un grade 1 ou moins, nécessite des corticostéroïdes, et a eu une pneumonite radiologique.
• A des antécédents de deuxième malignité, à moins qu'un traitement potentiellement curatif n'ait été complété avec aucune preuve de malignité pendant 2 ans.
• A des métastases cérébrales non traitées connues ou une méningite carcinomateuse connue. Ce critère d'exclusion ne s'applique pas à la phase d'expansion Arm B.
• A reçu une immunothérapie antérieure et a été interrompu de ce traitement en raison d'effets indésirables liés à l'immunité de grade 3 ou plus.
• A eu une réaction d'hypersensibilité sévère au traitement avec un anticorps monoclonal ou a une sensibilité connue à tout composant de pembrolizumab et/ou des agents de chimiothérapie.
• A une infection active nécessitant un traitement.
• A des antécédents ou des maladies pulmonaires interstitielles actuelles.
• A des antécédents de pneumonite non infectieuse qui a nécessité des stéroïdes ou une pneumonite actuelle.
• A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années, sauf vitiligo ou asthme/atopie d'enfance résolu.
• A une maladie cardiaque cliniquement significative, y compris angine instable, infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le jour 1 de l'administration du médicament d'étude, ou insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association.
• A des antécédents connus du virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• A une hépatite B ou C active connue.
• Prend des corticostéroïdes systémiques chroniques à des doses >10 mg par jour de prednisone ou équivalent dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai.
• N'a pas complètement récupéré de tous les effets d'une chirurgie majeure sans infection détectable significative. Les procédures chirurgicales nécessitant une anesthésie générale doivent être complétées au moins 2 semaines avant l'administration du premier traitement d'étude. La chirurgie nécessitant une anesthésie régionale/épidurale doit être complétée au moins 72 heures avant la première administration du traitement d'étude et les participants doivent être récupérés.
• A reçu un vaccin vivant ou à virus vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de l'intervention d'étude.
• Participe actuellement et reçoit une thérapie d'étude dans une étude d'un agent investigational ou a participé et reçu une thérapie d'étude dans une étude d'un agent investigational ou a utilisé un dispositif investigational dans les 28 jours précédant l'administration de MK-4830.

Tous les participants de la phase d'expansion :

• Les types de tumeurs avec un statut Instabilité des microsatellites (MSI) élevé connu ne sont pas éligibles.

Participants de la phase d'expansion Arm A :

• A reçu plus de 3 lignes de thérapie antérieure pour une maladie avancée (cancer du pancréas).

Participants de la phase d'expansion Arm B :

• A une tumeur principalement localisée au tronc cérébral ou à la moelle épinière.
• A la présence de maladie leptomeningeale diffuse ou de maladie extracrânienne.
• A une tumeur récidivante de plus de 6 cm en diamètre maximal.
• Nécessite un traitement avec des corticostéroïdes systémiques à dose modérée ou élevée pendant au moins 3 jours au cours des 2 semaines précédant la randomisation.

Participants de la phase d'expansion Arm D :

• A reçu une chimiothérapie systémique antérieure ou d'autres thérapies antitumorales ciblées ou biologiques pour leur HNSCC avancé/métastatique.

Participants de la phase d'expansion Arms E et F :

• A reçu une chimiothérapie systémique antérieure ou d'autres thérapies antitumorales ciblées ou biologiques pour leur NSCLC avancé (Stade IIIb ou IV).
• A eu un traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, PD-L1, ou un agent de mort cellulaire programmée ligand 2 (PD-L2).

Participants de la phase d'expansion Arm G :

• A reçu une chimiothérapie systémique antérieure ou d'autres thérapies antitumorales ciblées ou biologiques pour leur NSCLC avancé (Stade IIIb ou IV).
• A eu un traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, PD-L1, ou PD-L2.

Participants de la phase d'expansion Arm H :

• A une anomalie gastro-intestinale (GI) cliniquement significative.
• A des antécédents de thrombose veineuse profonde non traitée ou d'embolie pulmonaire dans les 6 mois précédant le dépistage.
• A une hypertension mal contrôlée.
• A un saignement GI actif.
• A des preuves d'une cicatrisation insuffisante de plaies.
• A un trouble de saignement actif ou d'autres antécédents d'épisodes de saignement significatifs dans les 30 jours précédant la randomisation.
• A eu une hémoptysie dans les 6 semaines précédant la randomisation.
• A des preuves radiographiques d'encaissement ou d'invasion d'un vaisseau sanguin majeur, ou d'une cavitation intratumorale.

Participants de la phase d'expansion Arm I :

• A connu une perte de poids > 10 % au cours des 2 mois précédant la première dose de traitement de l'étude.
• A des preuves cliniques d'ascite.
• A des métastases péritonéales.

Participants de la phase d'expansion Arm J :

• A des cancers non épithéliaux, y compris des tumeurs borderline, malignes mixtes de Müller, tumeurs malignes de Brenner et carcinomes indifférenciés et/ou tumeurs germinales et/ou tumeurs des cordons sexuels - stromales.
• A reçu plus de 2 lignes de traitement systémique antérieur pour le cancer de l'ovaire.

Participants de la phase d'expansion Arm K :

• A des antécédents connus d'hypersensibilité ou d'allergie aux chimiothérapies de l'étude et/ou à l'un de leurs composants.

Participants de la phase d'expansion Arm L :

• A des antécédents connus d'hypersensibilité ou d'allergie aux chimiothérapies de l'étude et/ou à l'un de leurs composants.
• Prend un médicament prohibé en combinaison avec les chimiothérapies de l'étude comme décrit dans les notices de produits respectives, à moins que le médicament ait été arrêté dans les 7 jours précédant la randomisation.

Tous les participants (Arms A à N) :

• A une épanchement pleural symptomatique (par exemple, toux, dyspnée, douleur thoracique pleurétique).
• A subi une transplantation de tissu/organes solides allogéniques.