Étude de phase 1/2 portant sur l’ANV419 en monothérapie ou en association avec un anticorps anti-PD-1 ou anti-CTLA-4 après un traitement par anticorps anti-PD 1/anti-PD-L1 chez des patients atteints de mélanome cutané non résécable ou métastatique

Critères d'inclusion:

• Doit fournir un consentement éclairé écrit pour l'étude ;
• Doit être en mesure de respecter le protocole tel que jugé par l'investigateur ;
• Patient âgé de 18 ans ou plus le jour de la signature du consentement éclairé ;
• Être atteint d'un Mélanome Cutané de stade 3 (non résécable) ou de stade 4 (métastatique) confirmée histologiquement, selon la classification de l'American Joint Committee on Cancer, huitième édition ;
• Avoir eu une progression de la maladie au cours d'un traitement par anti-PD-1/anti-PD-L1 anticorps avant le recrutement dans l'étude ou la progression de la maladie dans les 6 mois suivant l'administration de l'adjuvant Anticorps anti-PD-1. Dans le contexte métastatique, les patients doivent avoir reçu une ligne de immunothérapie (schéma thérapeutique contenant de l'anti-PD-1, de l'anti-PD-L1 et/ou du CTLA-4) et a présenté une réponse à la maladie au moins stable pendant au moins 6 semaines ;
• Les patients doivent présenter des résultats confirmés de mutation du gène BRAF. Patients atteints du BRAF la mutation doit avoir reçu un traitement par un inhibiteur du BRAF et de la MEK avant l'étude inscription ;
• Avoir une maladie mesurable sur la base du RECIST ;
• Avoir un score de performance de 0 ou 1 sur l'ECOG ;
• Avoir des fonctions organiques adéquates telles que définies par le protocole ;
• Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif à la visite de dépistage et un test de grossesse négatif (urine ou sérum) dans les 72 heures avant le premier jour d'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé négatif, un test de grossesse sérique sera requis et doit être négatif pour la patiente pour être éligible ;
• Patientes non ménopausées et n'ayant pas subi de chirurgie stérilisation, doit accepter d'utiliser des méthodes de contraception très efficaces pendant la période de traitement et pendant 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Ils doivent également acceptez de ne pas donner d'ovules (ovules, ovocytes) pendant la même période ; et
• Les patients de sexe masculin ayant des partenaires en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une dose élevée méthodes efficaces de contraception et de contraception barrière (préservatif) pendant la période de traitement et pendant 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Ils doivent également acceptez de ne pas donner de sperme pendant la même période.

Critères d'exclusion:

• Avoir reçu un agent expérimental (y compris un dispositif expérimental) dans les 4 semaines ou un intervalle de 5 demi-vies de l'agent expérimental concerné avant l'étude Jour 1, selon la période la plus longue, à l'exclusion d'un anticorps anti-PD-1/anti-PD-L1 administré sous la forme d'un agent unique ou d'une combinaison contenant un anticorps autre que le CTLA-4 (par exemple, gène d'activation anti-lymphocytaire 3 (anticorps) ;
• Présenter une hypersensibilité connue à l'ANV419 ou à l'un des excipients, tels que le saccharose, histidine ou polysorbate 80. Pour les groupes combinés uniquement : présentez une hypersensibilité à le pembrolizumab ou l'ipilimumab ou l'un de leurs excipients ;
• Pour les groupes combinés uniquement : avoir déjà arrêté le pembrolizumab ou l'ipilimumab en raison d'une toxicité inacceptable liée au médicament (définie comme des toxicités nécessitant une deuxième dose) immunosuppression linéaire, c'est-à-dire non contrôlée par les stéroïdes seuls) ;
• Avoir un taux de LDH ≥ 2 × la limite supérieure de la normale ;
• Diagnostic de mélanome uvéal/oculaire ou de la muqueuse ;
• Autre affection maligne connue (y compris tous les carcinomes in situ) qui est progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de le carcinome cutané ou épidermoïde de la peau qui a potentiellement subi traitement curatif ou cancer du col de l'utérus in situ ou patients ayant terminé leur traitement dirigé contre le cancer traitement ≥ 2 ans avant l'inscription et présentant des signes de stabilité ou d'absence de signes de maladie des signes de maladie ;
• Métastases actives du système nerveux central et/ou d'une méningite carcinomateuse. Les patients présentant des métastases cérébrales préalablement traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stable (sans signe de progression par imagerie) pendant au moins 4 semaines avant l'étude ;
• Diagnostic d'immunodéficience ou traitement immunosuppresseur au cours des 7 jours précédant le premier jour de l'étude ;
• Traitement par stéroïde systémique > 10 mg de prednisone par jour ou l'équivalent ou tout autre médicament médicaments immunosuppresseurs à n'importe quelle dose. Thérapies stéroïdiennes locales (par exemple, otiques, les médicaments ophtalmiques, intra-articulaires ou inhalés) sont acceptables ;
• Maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années ans (c'est-à-dire avec utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou d'immunosuppresseurs) médicaments). Thérapie de remplacement (par exemple, thyroxine, insuline ou corticostéroïde physiologique) le traitement substitutif (insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considéré comme un forme de traitement systémique ;
• Antécédents connus ou des signes de pneumopathie active non infectieuse ;
• Présence d'une infection active (mesurable) et incontrôlée (ne répondant pas au traitement actuel) maladie (bactérienne, fongique, virale ou protozoïque) ;
• Avoir des antécédents d'événement coronarien aigu (par exemple, infarctus du myocarde) dans les 3 mois avant le premier jour de l'étude, une coronaropathie symptomatique et non contrôlée ou insuffisance cardiaque congestive, classe III/IV de la New York Heart Association ;
• Avoir un intervalle QTcF moyen supérieur à 470 ms au moment du dépistage ;
• Troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec coopération avec les exigences de l'étude ;
• Patiente enceinte ou allaitante , ou prévoyant de concevoir ou à avoir des enfants dans le durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage et se terminant par 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude ;

• séropositifivité au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (ou sont testés positifs pour le VIH) 1 ou 2 au moment du dépistage), sauf si les critères suivants sont remplis : nombre de lymphocytes CD4+ 350 µL ; n'avait aucun antécédent de syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) définissant le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA)

  Infections opportunistes survenues au cours des 12 derniers mois ; ont été établies un traitement antirétroviral pendant au moins 4 semaines ; et une charge virale en VIH inférieure à 400 Exemples/ml avant le premier jour de l'étude. Remarque : Patients recevant un cytochrome P450 (CYP) 3A4 puissant les inhibiteurs ou les inducteurs puissants du CYP3A4 doivent être remplacés par un autre agent efficace schéma thérapeutique antirétroviral avant le traitement à l'étude ou est exclu si le schéma posologique avant l'étude, le jour 1 ne peut pas être modifié.

• Infection non contrôlée par le virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C ; ou Remarque : Patients porteurs de l'hépatite B (antigène de surface positif de l'hépatite B) et dont l'infection est maîtrisée (ADN du virus de l'hépatite B sérique par réaction en chaîne par polymérase inférieure à la limite de la détection et l'administration d'un traitement antiviral contre l'hépatite B) sont autorisées. Patients les personnes atteintes d'infections contrôlées doivent faire l'objet d'une surveillance périodique de l'ADN du virus de l'hépatite B. Remarque : Patients atteints de l'hépatite C (anticorps positifs contre le virus de l'hépatite C) qui ont infection contrôlée (ARN indétectable du virus de l'hépatite C) par réaction en chaîne par polymérase soit spontanément, soit en réponse à un traitement antérieur efficace contre l'hépatite C thérapie virale) sont autorisées.
• Avoir reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le premier jour de l'étude ; Remarque : grippe saisonnière les vaccins injectables sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; toutefois, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués, et ne sont pas autorisés.
• Pour les groupes mixtes uniquement : ont reçu un organe solide ou une cellule souche hématopoïétique greffe.