étude de phase 1b-2 multicentrique en ouvert sur l’élacestrant en association avec l’abémaciclib chez des femmes et des hommes présentant des métastases cérébrales d’un cancer du sein à récepteurs d’œstrogènes positifs et her-2 négatif (electra).

Critères d'inclusion:

1. Le patient a signé le formulaire de consentement éclairé avant toute activité liée à l'étude, conformément aux directives locales.
2. Femmes ou hommes âgés de ≥18 ans, au moment de la signature du consentement éclairé.
   • Les patientes peuvent être ménopausées ou pré/périménopausées. Le statut post-ménopausique est défini par :
     1. Âge ≥60 ans
     2. Âge <60 ans et aménorrhée pendant 12 mois ou plus sans autre cause) et hormone folliculo-stimulante et estradiol dans les plages post-ménopausiques selon les plages de référence locales.
     3. Documentation d'une ovariectomie bilatérale antérieure, au moins 1 mois avant la première dose du traitement d'essai).
3. La patiente doit avoir un statut tumoral ER-positif, HER-2 négatif, confirmé par des tests de laboratoire locaux de la manière suivante :
   • Documentation d'une tumeur ER positive avec une coloration ≥ 1 % par immunohistochimie (IHC) telle que définie dans les recommandations 2010 ou 2020 de l'American Society for Clinical Oncology (ASCO) pour le test ER, avec ou sans positivité du récepteur de la progestérone (PGR).
   • tumeur HER-2 négative avec un résultat IHC de 0 ou 1+ pour l'expression de la protéine de la membrane cellulaire ou un résultat négatif de l'hybridation in situ tel que défini dans les recommandations 2013 ou 2018 de l'ASCO pour le test HER-2
4. En phase 2, les patients doivent présenter au moins une métastase cérébrale active et mesurable selon RECIST version 1.1.
   • Les métastases cérébrales peuvent être considérées comme actives si l'une des conditions suivantes est remplie :
     1. Métastases cérébrales nouvellement diagnostiquées chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement antérieur dirigé contre le système nerveux central (SNC).
     2. Métastases cérébrales nouvellement diagnostiquées en dehors de toute zone ayant déjà fait l'objet d'une thérapie dirigée vers le SNC.
     3. Métastases cérébrales qui progressent clairement dans une région ayant déjà fait l'objet d'une thérapie dirigée vers le SNC.
   • Pour que les lésions, y compris les métastases cérébrales, soient considérées comme mesurables, et éventuellement sélectionnées comme lésions cibles, selon RECIST version 1.1 (annexe C), le diamètre le plus long doit être ≥10 mm au scanner ou à l'IRM.)
   • Dans la phase 1b, la présence de métastases cérébrales est autorisée mais non requise pour l'éligibilité ; dans ce cas, au moins une lésion mesurable en dehors du cerveau est requise.
5. Les patients recevant des corticostéroïdes concomitants doivent avoir une dose stable ou décroissante pendant au moins 7 jours avant le début du traitement et ne pas recevoir de doses supérieures à 4 mg de dexaméthasone par jour ou l'équivalent.
6. Tout symptôme neurologique de métastases cérébrales doit être stable pendant au moins 2 semaines avant le début de la thérapie de l'essai. Les fluctuations des symptômes précédemment connus considérées comme dues à des processus cliniques intercurrents (par exemple, altérations des électrolytes, fièvre) sont admissibles si elles sont entièrement résolues avant la première dose des médicaments de l'étude.
7. Les traitements antérieurs reçus par le patient dans un contexte métastatique sont les suivants :
   • Au moins un traitement endocrinien
   • Jusqu'à deux chimiothérapies
   • Note 1 : La toxicité d'un traitement antérieur doit être résolue au niveau du National Cancer Institute (NCI) CTCAE version 5.0 Grade ≤1, à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie sensorielle périphérique (Grade ≤2).
8. Le patient présente une progression ou une récidive radiologique intra et/ou extra-crânienne documentée pendant ou après le traitement le plus récent.
9. Le patient a un statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤2.
10. Le patient a une moelle osseuse et une fonction organique adéquates, telles que définies par les valeurs de laboratoire suivantes :
    1. Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥1,5 × 109/L
    2. Plaquettes ≥100 × 109/L
    3. Hémoglobine ≥9,0 g/dL
    4. Potassium, sodium, calcium (corrigé pour l'albumine sérique) et magnésium CTCAE Grade ≤1 (si les évaluations de dépistage sont anormales, ces évaluations peuvent être répétées jusqu'à 2 fois ; les sujets peuvent recevoir une supplémentation ou un traitement approprié avant la réévaluation).
    5. Clairance de la créatinine (selon la formule de Cockcroft-Gault) ≥50 ml/min.
    6. Albumine sérique ≥3,0 g/dL (≥30 g/L)

    7. Tests de la fonction hépatique :

       En l'absence de métastases hépatiques, alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤3,0 × la limite supérieure de la normale (LSN). Si le patient présente des métastases hépatiques, ALT et AST ≤5 × LSN.

    8. Bilirubine sérique totale <1,5 × LSN, sauf pour les patients atteints du syndrome de Gilbert qui peuvent être inclus si la bilirubine sérique totale est ≤3,0 × LSN ou la bilirubine directe ≤ 1,5 × LSN.
11. Le patient est désireux et capable de respecter le calendrier des visites de l'étude et les autres exigences du protocole.

Critères d'exclusion:

1. Un traitement immédiat spécifique au SNC est susceptible d'être nécessaire, selon l'évaluation du médecin traitant.
2. Le patient présente une défaillance organique imminente et/ou une crise viscérale.
3. Le patient présente des métastases leptoméningées, définies par une cytologie positive du LCR ou des preuves radiologiques et cliniques non équivoques d'une atteinte leptoméningée.
4. Patientes atteintes d'un cancer du sein n'ayant jamais reçu de traitement et se trouvant à un stade avancé/métastatique.
5. Traitement antérieur par l'abemaciclib dans un contexte métastatique. Remarque : l'utilisation de l'abemaciclib dans un contexte adjuvant est autorisée si le dernier traitement a été administré plus de 12 mois avant la première récidive.
6. Traitement antérieur par l'élacestrant ou d'autres SERD expérimentaux, ou des agents similaires expérimentaux tels que les SERM, SERCAN, CERAN et PROTAC dans un contexte métastatique.
7. La patiente présente une tumeur maligne concomitante ou une tumeur maligne dans les 3 ans précédant l'inscription, à l'exception d'un cancer de la peau basocellulaire ou squameux traité de manière adéquate, d'un cancer superficiel de la vessie, d'un carcinome in situ du col de l'utérus ou d'un second cancer du sein primaire.
8. Participer actuellement à une autre étude clinique d'intervention sur le cancer du sein. Les patientes qui sont suivies pour la survie globale dans le cadre d'un autre essai clinique sans thérapie ni intervention sont autorisées après la période d'élimination de toute thérapie antérieure.
9. Traitement anticancéreux ou médicamenteux expérimental antérieur dans les fenêtres suivantes :
   • Traitement par fulvestrant (dernière injection) <42 jours avant la première dose du médicament à l'étude.
   • Toute autre thérapie endocrinienne <14 jours avant la première dose du médicament à l'étude. Remarque : les agonistes de la LH-RH ne doivent pas être considérés comme une thérapie endocrinienne.
   • Chimiothérapie ou autre thérapie anticancéreuse <14 jours avant la première dose du médicament à l'étude.
   • Tout traitement anticancéreux expérimental dans un délai de 28 jours ou de 5 demi-vies, le délai le plus court s'appliquant.
   • Bisphosphonates ou inhibiteurs de RANKL initiés, ou dose modifiée <1 mois avant la première dose du médicament de l'étude.
10. Radiothérapie (autre que celle dirigée vers le SNC) dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Radiothérapie dirigée sur le SNC dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
11. Infections actives significatives non contrôlées
    • Les patients infectés par le virus de l'hépatite B (VHB) et/ou le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir une charge virale indétectable lors de la sélection.
    • Les patients connus pour être séropositifs sont autorisés à condition que leur charge virale soit indétectable au début de l'étude.
12. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant le début de la thérapie d'essai.
13. Incapacité à prendre des médicaments par voie orale, ou antécédents de syndrome de malabsorption ou de toute autre affection gastro-intestinale non contrôlée.

14. Femmes en âge de procréer qui n'acceptent pas d'utiliser une méthode de contraception non hormonale hautement efficace.

    de contraception hautement efficace et de s'abstenir de donner des ovules dans les 28 jours suivant la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude. Une méthode de contraception non hormonale hautement efficace comprend l'une des méthodes suivantes

    1. Dispositif intra-utérin (non hormonal)
    2. Abstinence sexuelle
    3. occlusion/ligation tubaire bilatérale
    4. Avoir un partenaire vasectomisé avec une azoospermie confirmée.
15. Patients masculins (y compris les hommes ayant subi une vasectomie) ayant une partenaire féminine enceinte ou non enceinte en âge de procréer qui n'accepte pas d'utiliser une méthode de contraception de barrière hautement efficace (préservatifs) dans les 28 jours suivant la première dose du traitement à l'étude et jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude. Et les patients masculins qui n'acceptent pas de s'abstenir de donner leur sperme au cours de la même période. En outre, les partenaires féminines en âge de procréer des patients masculins (qui n'ont pas subi de vasectomie) doivent utiliser des méthodes de contraception très efficaces.
16. Femmes enceintes ou allaitantes. Les femmes ne doivent pas tomber enceintes pendant le traitement de l'étude et pendant 120 jours après la dernière dose du traitement de l'étude. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant l'administration de l'élacestrant et pendant une semaine après avoir reçu la dernière dose.
17. Intolérance connue au médicament à l'étude ou à l'un des excipients.
18. Patients recevant actuellement ou ayant reçu l'un des médicaments suivants avant la première dose du traitement à l'étude :
    1. Inducteurs ou inhibiteurs connus, forts ou modérés, du cytochrome P450 (CYP) 3A4 (y compris les aliments et les préparations à base de plantes) dans les 14 jours ou <5 demi-vies, la durée la plus courte étant retenue).
    2. Préparations/médicaments à base de plantes (qui ne sont pas des inducteurs ou des inhibiteurs forts ou modérés du CYP3A4). Il s'agit notamment du kava, de l'éphédra (ma huang), du gingko biloba, de la déhydroépiandrostérone (DHEA), du yohimbe, du palmier nain et du ginseng dans les 7 jours précédant l'instauration du traitement d'essai.
    3. Vaccination, y compris, mais sans s'y limiter, la vaccination contre COVID-19, au cours des 7 jours précédant la randomisation.
19. Toute condition médicale ou psychiatrique grave qui, de l'avis du ou des investigateurs, empêcherait le patient de participer à une étude clinique.