Etude de phase 1b en ouvert portant sur l’e7386 en association avec un ou plusieurs autres médicaments anticancéreux chez des patients atteints de tumeurs solides

Critères d'inclusion:

1. Participants ayant un diagnostic confirmé de carcinome hépatocellulaire (CHC )non résécable avec l'un des critères suivants :

   1. Diagnostic de CHC confirmé histologiquement ou cytologiquement, à l'exclusion des tumeurs fibrolamellaires, sarcomatoïdes ou mixtes cholangio-CCH
   2. Diagnostic de CHC confirmé cliniquement selon les critères de l'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), y compris une cirrhose de toute étiologie et/ou une infection chronique par le virus de l'hépatite B ou C

   Partie Tumeurs solides uniquement (à l'exception du CHC) : Participants avec un diagnostic confirmé histologiquement ou cytologiquement de tumeur solide pour laquelle il n'existe pas de thérapie standard alternative ou de thérapie efficace

2. Espérance de vie de >=12 semaines
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status de 0 à 1
4. Tous les Effets secondaires dus à une thérapie anticancéreuse antérieure sont revenus à un grade 0 à 1, à l'exception de l'alopécie ou d'une neuropathie périphérique de grade 2 (la fonction rénale/moelle osseuse/foie doit répondre aux critères d'inclusion)
5. Période d'élimination adéquate avant l'administration du médicament à l'étude :
   1. Chimiothérapie et radiothérapie : 3 semaines ou 5 fois la demi-vie, la plus courte étant retenue
   2. Toute thérapie antitumorale avec anticorps : 4 semaines ou plus
   3. Tout médicament ou dispositif expérimental : 4 semaines ou plus
   4. Transfusion de sang/plaquettes ou facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) : 2 semaines ou plus Note : Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique
6. Pression artérielle (PA), fonction rénale, fonction de la moelle osseuse, fonction hépatique et niveau minéral sérique adéquats et contrôlés
7. Au moins une lésion mesurable basée sur mRECIST (pour les sous-parties HCC dans la partie à escalade de dose) ou sur RECIST 1.1 (pour les autres sous-parties ST dans la partie escalade de dose et toutes les sous-parties dans la partie expansion) répondant aux critères suivants
   • Au moins une lésion de >=1.0 centimètre (cm) dans le diamètre le plus long pour un ganglion non lymphatique ou >=1,5 cm dans le diamètre de l'axe court pour un ganglion lymphatique qui est sériellement mesurable selon RECIST 1.1 en utilisant la tomographie informatisée (CT)/l'imagerie par résonance magnétique (IRM)
   • Les lésions qui ont reçu une radiothérapie externe ou des thérapies loco-régionales telles que l'ablation par radiofréquence ou la chimioembolisation transartérielle (TACE)/ l'embolisation transartérielle (TAE) doivent montrer des signes de maladie progressive selon RECIST 1.1 pour être considérées comme une lésion cible
8. Pour les participants atteints de CHC uniquement : Score de Child-Pugh A. Remarque : si un score de Child-Pugh de 7 ou plus a été observé lors de la sélection ou de la ligne de base, le participant est inéligible et la réévaluation du score de Child-Pugh n'est pas autorisée
9. Pour les participants HCC uniquement : Participants classés au stade B (ne pouvant bénéficier d'une thérapie locorégionale ou réfractaire à une thérapie locorégionale et ne pouvant bénéficier d'un traitement curatif) ou au stade C selon le système de stadification de la Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC)

10. Pour la sous-partie HCC de la partie Expansion uniquement : les traitements systémiques antérieurs pour une maladie localement avancée ou métastatique sont tels que définis ci-dessous

    a. Les participants qui n'ont reçu qu'une seule ligne antérieure de traitement immuno-oncologique (IO) et qui ont progressé pendant ou après le traitement antérieur par un traitement IO, ou les participants non éligibles à l'IO qui n'ont reçu aucun traitement systémique antérieur. Les participants qui ont déjà reçu un traitement au lenvatinib ne sont pas éligibles

11. Pour la sous-partie cancer colorectal dans la partie Expansion uniquement : les participants doivent avoir reçu au moins 2 traitements antérieurs (ne dépassant pas 4 traitements antérieurs) ou ne pas avoir pu tolérer le traitement standard et doivent avoir reçu les thérapies antérieures suivantes dans le cadre métastatique si elles sont approuvées et disponibles localement (ont progressé après au moins 1 traitement antérieur dans le cadre métastatique ou n'ont pas pu tolérer le traitement standard):

    Note : La chimiothérapie adjuvante compte comme un traitement systémique antérieur s'il y a une progression documentée de la maladie dans les 6 mois suivant la fin du traitement Note : Si un participant est jugé intolérant à un traitement standard antérieur, le participant doit avoir reçu au moins 2 cycles de cette thérapie Note : Les participants ayant reçu un inhibiteur oral de la tyrosine kinase (par exemple, le régorafénib) ne sont pas éligibles

    1. Fluoropyrimidine, irinotécan et oxaliplatine avec ou sans anticorps monoclonal anti-facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) (par exemple, le bévacizumab) Note : La capécitabine est acceptable en tant qu'équivalent à la fluoropyrimidine dans le cadre d'un traitement antérieur : Les participants ayant déjà reçu de la fluoropyrimidine, de l'oxaliplatine et de l'irinotécan dans le cadre d'un même et unique schéma de chimiothérapie, par exemple FOLFOXIRI ou FOLFIRINOX, peuvent être éligibles après discussion avec le promoteur, peut être admissible après discussion avec le promoteur
    2. Chemothérapie avec anticorps antirécepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) mAb (cetuximab ou panitumumab) pour les participants atteints du virus du sarcome de rat (RAS) (homologue de l'oncogène viral du sarcome de rat de Kirsten [KRAS]/ NRAS]) de type sauvage (WT) CCR Note : Les participants RAS (KRAS/NRAS) WT présentant des lésions du CCR à droite ou à gauche et n'ayant pas été traités par un AcM anti-EGFR selon les directives locales sont éligibles
    3. Inhibiteur du BRAF (en association avec cetuximab ± binimetinib) pour les tumeurs mutées BRAF V600E
    4. Inhibiteur du point de contrôle immunitaire pour les participants présentant un CCR à forte instabilité des microsatellites (MSI-H)
12. Pour la sous-partie CE dans la partie Expansion uniquement : Les participants doivent avoir un cancer du col de l'utérus qui a progressé après une chimiothérapie à base de platine et une thérapie dirigée contre la mort cellulaire programmée (ligand) 1 (PD-[L])1 pour le cancer du col de l'utérus (les participants non éligibles pour une thérapie IO qui ont progressé après une chimiothérapie à base de platine sont éligibles). Jusqu'à 3 thérapies systémiques antérieures, dont jusqu'à 2 pour une maladie métastatique ou localement avancée, sont autorisées. Note : Il n'y a pas de restriction concernant les thérapies hormonales antérieures

Critères d'exclusion:

1. Toute condition cardiaque comme suit :
   • Insuffisance cardiaque New York Heart Association (NYHA) classe II ou supérieure
   • Prolongation de l'intervalle QT avec correction de Fridericias (QTcF) à plus de (>) 480 millisecondes (msec)
   • Fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) inférieure à 50 pour cent (%)
2. Chirurgie majeure dans les 21 jours ou chirurgie mineure (c'est-à-dire simple excision) dans les 7 jours précédant le début du médicament à l'étude. Le participant doit s'être rétabli des toxicités liées à la chirurgie à un niveau inférieur à
   2.Remarque : la cicatrisation adéquate de la plaie après une chirurgie majeure doit être évaluée cliniquement, indépendamment du temps écoulé pour l'éligibilité
3. On sait que le participant est séropositif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) Remarque : le promoteur a évalué la possibilité d'inclure des participants séropositifs. Étant donné qu'il s'agit de la première étude d'association de l'E7386 avec le lenvatinib et que le principal mécanisme d'action de l'E7386 est l'immunomodulation du microenvironnement tumoral, ainsi que le fait que plusieurs thérapies antirétrovirales ont une interaction médicamenteuse avec les substrats du cytochrome P450 3A (CYP3A), le promoteur a décidé de ne pas inclure ces participants à l'heure actuelle. Cependant, d'autres considérations seront prises en compte à l'avenir sur la base de nouvelles données émergentes. Note : Le test de dépistage du VIH n'est requis que lorsque les autorités sanitaires locales l'exigent
4. Les participants présentant une protéinurie à la bandelette urinaire seront soumis à une collecte d'urine de 24 heures pour l'évaluation quantitative de la protéinurie. Les participants présentant une protéinurie >=1 gramme par 24 heures seront inéligibles

5. Infection active nécessitant un traitement systémique (à l'exception de l'infection par l'hépatite B et/ou C [HBV/HCV] chez les participants HCC)

   Dans le cas des participants HBsAg (+) chez les participants HCC :

   • Le traitement antiviral contre le VHB n'est pas en cours
   • La charge virale du VHB est de 2000 unités internationales par millilitre (UI/mL) ou plus lors de la période de dépistage bien que le traitement antiviral contre le VHB soit en cours
   • Il y a une double infection active par le VHB (Ag HBs (+) et/ou acide désoxyribonucléique [ADN] du VHB détectable) et une infection par le VHC (Ab (+) du VHB et acide désoxyribonucléique [ADN] du VHB détectable).HCV Ab (+) et acide ribonucléique [ARN] HCV détectable) au début de l'étude
6. Diagnostic de carcinomatose méningée
7. Les participants présentant des métastases du système nerveux central ne sont éligibles que s'ils ont déjà été traités et sont stables sur le plan radiologique (c'est-à-dire sans signe de progression), (c'est-à-dire sans preuve de progression pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude par imagerie répétée), cliniquement stables et ne nécessitant pas de traitement aux stéroïdes pendant au moins 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude
8. Atteinte lymphangitique pulmonaire entraînant un dysfonctionnement pulmonaire nécessitant un traitement actif, y compris l'utilisation d'oxygène
9. Toute maladie/condition osseuse comme suit :
   • Ostéoporose avec un T-score de moins (-) 3.0 à la hanche totale gauche ou droite, au col du fémur gauche ou droit ou à la colonne lombaire (L1-L4), tel que déterminé par l'absorptiométrie à rayons X à double énergie (DXA). Les participants dont le score T est compris entre -2,5 et -3.0 et sans traitement médical antérieur contre l'ostéoporose ne peuvent être inclus que si un traitement par bisphosphonate (par exemple, acide zolédronique) ou dénosumab a été commencé au moins 14 jours avant la première dose du médicament à l'étude
   • Maladie osseuse métabolique, telle que l'hyperparathyroïdie, maladie de Paget ou ostéomalacie
   • Hycalcémie symptomatique nécessitant un traitement par bisphosphonate
   • Histoire d'une fracture dans les 6 mois précédant le début de l'étude
   • Métastases osseuses nécessitant une intervention orthopédique
   • Métastases osseuses non traitées par bisphosphonate ou dénosumab. Les participants peuvent être inclus si le traitement par bisphosphonate ou dénosumab a commencé au moins 14 jours avant la première dose du médicament à l'étude. Les participants présentant des lésions osseuses solitaires contrôlées par radiothérapie sont éligibles
   • Histoire de fracture de fragilité vertébrale symptomatique ou de toute fracture de fragilité de la hanche, du bassin, du poignet ou d'un autre endroit (définie comme toute fracture sans antécédent de traumatisme ou due à une chute d'une hauteur inférieure ou égale à la hauteur debout)
   • Modérée (diminution de 25 à 40 % de la hauteur de toute vertèbre) ou sévère (>40 % de diminution de la hauteur de n'importe quelle vertèbre) au début de l'étude
10. Histoire de malignité (à l'exception de la maladie initiale ou d'un mélanome in situ définitivement traité, d'un carcinome basocellulaire ou squameux de la peau, d'un carcinome in situ [par exemple, de la vessie ou du col de l'utérus]) au cours des 24 derniers mois précédant la première dose du médicament à l'étude
11. Pour la sous-partie HCC dans la partie d'augmentation de la dose uniquement : Participants ayant subi une interruption du lenvatinib, deux réductions de dose ou plus du lenvatinib nécessaires par rapport à la dose initiale de cette étude en raison de sa toxicité, ou participants ayant subi une réduction de dose unique ou une interruption de dose consécutive de >=8 jours du lenvatinib dans les 60 jours à compter de la première dose, en raison de sa toxicité. Sous-partie CE dans la partie Expansion uniquement : Participants précédemment traités par le lenvatinib et ayant subi une interruption du lenvatinib en raison de sa toxicité ou une réduction de la dose à moins de 10 mg de lenvatinib en raison de sa toxicité dans les 60 jours suivant la première dose
12. Troubles de la coagulation ou thrombotiques ou utilisation d'anticoagulants nécessitant une surveillance thérapeutique du rapport international normalisé (INR) pour les participants HCC uniquement (par exemple, warfarine ou agents similaires). Le traitement à l'héparine de faible poids moléculaire et aux inhibiteurs du facteur X est autorisé. Le traitement par des agents antiplaquettaires est interdit pour les participants HCC dans la partie escalade de dose uniquement
13. Hémorragie gastro-intestinale ou hémoptysie active (sang rouge vif d'au moins 0,5 cuillère à café) au cours des 3 dernières années.5 cuillères à café) dans les 3 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude
14. Pour les participants HCC uniquement : antécédents d'encéphalopathie hépatique dans les 6 mois précédant le début du médicament à l'étude
15. Pour la sous-partie EC dans la partie Expansion uniquement : carcinosarcome (tumeur mullérienne mixte maligne), léiomyosarcome de l'endomètre et sarcomes stromaux de l'endomètre
16. Partient à des troubles gastro-intestinaux préexistants >=Grade 3 gastro-intestinale ou non gastro-intestinale
17. Preuve d'une infection actuelle par le Coronavirus 2019 (COVID-19) ou de séquelles actives non guéries d'une infection par le COVID-19
18. Hommes qui n'ont pas subi de vasectomie réussie (azoospermie confirmée) si leurs partenaires féminines répondent aux critères d'exclusion ci-dessus (c'est à dire, les partenaires féminines sont en âge de procréer et ne sont pas disposées à utiliser une méthode contraceptive hautement efficace pendant toute la durée de l'étude et après l'arrêt du médicament à l'étude). Aucun don de sperme n'est autorisé pendant la période de l'étude et après l'arrêt du médicament de l'étude
19. Avec un trouble psychiatrique connu ou une toxicomanie qui interférerait avec la capacité du participant à coopérer avec les exigences de l'étude
20. Evidence d'une maladie cliniquement significative (par exemple, maladie cardiaque, respiratoire, gastro-intestinale, rénale) qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait affecter la sécurité du participant ou interférer avec les évaluations de l'étude
21. Prévu pour une chirurgie majeure pendant l'étude