Étude de phase 2 en ouvert pour évaluer l’effet d’A3907 sur l’innocuité, la tolérance,la pharmacocinétique et la pharmacodynamique chez des adultes atteints d’une,cholangite sclérosante primitive (CSP)

Principaux critères d'inclusion:

1. Adultes âgés de 18 à 75 ans (inclus)
2. Diagnostic clinique de cholangite sclérosante primitive à gros canaux, mis en évidence par une cholestase chronique avec des preuves d'une durée de plus de 6 mois avec une cholangiopancréatographie par résonance magnétique ) ou une cholangiopancréatographie rétrograde endoscopique montrant une cholangite sclérosante et des preuves historiques de phosphatase alcaline élevée.
3. Prêt à signer un consentement éclairé.
4. Femmes en âge de procréer) et hommes ayant une partenaire féminine le potentiel doit accepter d'utiliser une contraception. Femmes en âge de procréer avoir un taux d'hormone folliculo-stimulante de confirmation [FSH] ≥ 40 mUI/ml
5. Valeur de la phosphatase alcaline (ALP) > 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) mais ≤ 10 × ULNULN lors de la première visite (période de dépistage). Avant de commencer un traitement de 12 semaines une variabilité inférieure à 30 % entre les valeurs d'ALP lors de la visite 1 et de la visite 2 doit être confirmée. Si la variabilité est supérieure à 30 %, une troisième valeur d'ALP peut être obtenue. Si la troisième valeur ALP est égale 1,5 × LSN mais ≤ 10 × LSN, le patient peut commencer la période de traitement de 12 semaines.
6. Bras 1 à 3 uniquement : bilirubine totale 1,5 × LSN (sauf si elle est due au syndrome de Gilbert ou hémolyse) et bilirubine directe normale.
7. Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 5 × LSN
8. Taux d'acide biliaire sérique > LSN
9. Bras 1 à 3 uniquement : un MRCP ou une modalité d'imagerie équivalente réalisée dans les 6 mois avant la période de dépistage qui correspond à une PSC sans résultat cliniquement pertinent sténose.
10. Arme 4 uniquement : une MRCP ou une modalité d'imagerie équivalente réalisée dans les 6 mois précédant la projection. Période correspondant à une PSC avec une pertinence clinique sténose ou obstruction des voies biliaires cliniquement significative (voir l'inclusion n° 12 pour informations supplémentaires).
11. Utilisation d'acide ursodésoxycholique (UDCA) à une dose quotidienne totale ≤ 23 mg/kg/jour, ou de bile les résines liant les acides sont autorisées, avec un minimum de 3 mois de traitement stable avant la période de dépistage, et devrait rester à une dose stable tout au long de la Période de traitement de 12 semaines ; ou un minimum de 3 mois sans UDCA avant le dépistage Période pendant laquelle l'UDCA a été récemment interrompue.
12. Si un patient est atteint d'une maladie inflammatoire de l'intestin (MII) dont la durée minimale de la maladie est de 4 semaines, ce diagnostic doit être documenté. La maladie inflammatoire de l'intestin doit être présente rémission clinique ou activité modérée selon l'indice d'activité de la maladie de Crohn (CDAI), score de Mayo partiel pour la maladie de Crohn (MC) et la colite ulcéreuse (UC), respectivement (c'est-à-dire patients ayant un score CDAI 220 et un score Mayo 5, respectivement). Les patients atteints d'une MII doivent avoir subi une coloscopie au cours de l'année précédant la Période de dépistage dont les résultats ne révèlent aucun signe de dysplasie ou de cancer
13. Stabilité clinique pendant au moins 3 mois avant la période de dépistage.
14. Bras 4 uniquement : une sténose biliaire stable et cliniquement pertinente d'au moins 4 semaines durée de l'IRM/MRCP à contraste amélioré avec réduction de > 75 % du diamètre du conduit dans canal biliaire principal ou canal hépatique sans suspicion de cholangiocarcinome (plus établi par imagerie et stabilité du CA 19-9 (en dessous de la LSN, répété deux fois en 1 mois), ou lithiase biliaire. Les sujets peuvent présenter des signes ou des symptômes d'aggravation de l'obstruction cholestase (augmentation de la jaunisse, nausées, anorexie, stéatorrhée) et aggravation ou apparition d'une cholestase apparition de prurit), détérioration de la fonction hépatique (diminution du nombre de plaquettes, augmentation du ratio normalisé international [INR]) et/ou pourrait être répertorié pour le foie transplantation en raison de leur sténose biliaire cliniquement pertinente.
15. Arm 4 uniquement : score MELD 35

Principaux critères d'exclusion:

1. Présence documentée d'une cholangite sclérosante secondaire, d'une CSP des petits canaux, connue ou suspicion de chevauchement du diagnostic clinique et histologique d'une hépatite auto-immune ou autres causes de maladie chronique du foie
2. Bras 1 à 3 uniquement : intervention biliaire dans les 3 mois précédant l'inscription à l'étude ou planifié.
3. Groupe 4 uniquement : intervention biliaire planifiée entre la période de dépistage et la période de référence.
4. Présence d'autres causes de maladie chronique du foie, y compris celles associées à l'alcool maladie du foie, stéatohépatite non alcoolique, cholangite biliaire primitive, auto-immune hépatite, ou hépatite B ou C. active
5. MII avec activité modérée à sévère non contrôlée et/ou sous traitement immunosuppresseur, immunomodulateur ou agent biologique pour le traitement des MII (p. ex. azathioprine, 6 mercaptopurine, tacrolimus, méthotrexate, infliximab, adalimumab, golimumab, védolizumab, ustekinumab, tofacitinib, ozanimod). Traitement avec corticostéroïdes (y compris le budésonide, le budésonide MMX et la béclométhasone) présents dans 4 semaines précédentes.
6. Antécédents d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine ou toute autre infection connue infection (par exemple tuberculose).
7. Antécédents d'iléectomie, de colostomie ou de colectomie.
8. Antécédents de malignité, notamment de carcinome hépatocellulaire et de cholangiocarcinome au cours des 10 dernières années, à l'exception du carcinome basocellulaire ou squameux de la peau ou carcinome in situ du col de l'utérus traité avec succès.
9. Alpha-foetoprotéine (AFP) > 20 ng/ml (lors de la visite de dépistage) par tomodensitométrie hépatique en 4 phases ou IRM suggérant la présence d'un cancer du foie.
10. Antécédents de greffes, y compris de transplantation hépatique, ou actuellement en cours liste des transplantations (Arms 1 à 3). Le bras 4 peut figurer sur une liste active de transplantation hépatique.
11. Des événements de décompensation hépatique actuels ou des antécédents de décompensation hépatique, y compris, mais sans s'y limiter ascite, encéphalopathie ou antécédents de saignement variqueux œsophagien.
12. Diagnostic clinique et histologique de maladies auto-immunes qui se chevauchent, connu ou soupçonné hépatite.
13. PSC dans les petits canaux (preuve de la présence d'une PSC sur l'histologie historique du foie, avec voies biliaires normales) sur cholangiographie) sans PSC des grands canaux.
14. Cirrhose du foie évaluée selon l'un des critères suivants :
    1. histologie historique du foie.
    2. mesure de la rigidité du foie, évaluée par FibroScan (valeur FibroScan > 14,4 kPa), en plus de l'évaluation clinique et des marqueurs biochimiques à la discrétion de l'enquêteur.
    3. signes et symptômes de décompensation hépatique (y compris, mais sans s'y limiter, ictère, ascite, hémorragie variqueuse et/ou encéphalopathie hépatique).
15. Antécédents de cholangite bactérienne dans les 60 jours précédant la période de dépistage, ou si le patient prend des antibiotiques pour la prophylaxie d'une cholangite récidivante.
16. Femmes enceintes, allaitantes ou allaitantes.
17. Antécédents d'abus d'alcool ou de substances au cours des deux années précédentes. Les patients doivent accepter s'abstenir de consommer des drogues illicites (y compris la marijuana) et de l'alcool pendant l'étude.
18. Hypersensibilité au médicament expérimental (A3907) et à ses excipients.
19. Présence de toute contre-indication au traitement par MRCP (par exemple, stimulateur cardiaque).
20. Toute autre affection ou anomalie qui, de l'avis de l'investigateur (ou désigné), peut compromettre la sécurité du patient ou interférer avec lui participer à l'étude ou la terminer.
21. Administration de médicaments ralentissant la motilité gastro-intestinale.
22. Traitement à la rifampicine.
23. Exposition à des médicaments oraux qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs des enzymes CYP3A4 (par ex. jus de pamplemousse, ritonavir, itraconazole, kétoconazole, troléandomycine, rifampicine, millepertuis millepertuis, etc.) dans les 14 jours précédant la période de dépistage, ou 5 demi-vies de le médicament, selon la durée la plus longue.
24. Exposition à des médicaments oraux qui sont des substrats des enzymes CYP3A4 (par exemple la codéine, ciclosporine [cyclosporine], diazépam, etc.) au cours de l'étude.
25. Traitement par vitamine D ou fibrates, sauf si le patient reçoit une dose stable pendant au moins 6 mois avant la valeur de référence.
26. Exposition à un médicament expérimental, à un agent biologique ou à un dispositif médical dans les 30 jours avant la période de dépistage, ou 5 demi-vies de l'agent à l'étude, selon la valeur retenue plus longtemps.
27. Numération plaquettaire 150 000/mm³
28. Taux d'albumine 3,0 g/dL
29. INR > 1,3 (le patient peut être traité par de la vitamine K par voie intraveineuse, et si l'INR est ≤ 1,3 lors du rééchantillonnage, le patient peut être inclus).
30. Troubles médicaux susceptibles d'entraîner une augmentation non hépatique de l'ALP (par exemple, la maladie de Paget). Une isoenzyme GGT ou ALP doit être obtenue pour confirmer l'origine biliaire ;
31. Débit de filtration glomérulaire [DFG] 60 mL/min/1,73 m2