Étude de phase 2 multicentrique, randomisée, en double aveugle, menée en groupes parallèles et contrôlée par placebo visant à évaluer l’efficacité et l’innocuité de l’ATX01 (chlorhydrate d’amitriptyline topique à 10 % et 15 % p/p) par rapport à un placebo, chez des patients adultes ayant surmonté un cancer, atteints de neuropathie périphérique chimio-induite (NPCI)

Critères d'inclusion:

1. Patients de sexe masculin ou féminin âgés de 18 ans et plus.
2. Patients ayant signé un consentement éclairé écrit avant toute procédure liée à l'étude.
3. Index de masse corporelle de 18 à 35 kg/m² (inclus).
4. Avec une espérance de vie estimée ≥6 mois à l'entrée dans l'étude.
5. Patients présentant une neuropathie périphérique induite par la chimiothérapie sensorielle douloureuse résultant d'un traitement antérieur du cancer par des taxanes ou des platines. Le diagnostic de neuropathie périphérique induite par la chimiothérapie doit être étayé par
   1. l'apparition de douleurs dans les mains ou les pieds après l'exposition aux taxanes ou aux platines,
   2. la présence de symptômes douloureux dans une distribution symétrique des bas et/ou des gants, ET
   3. les symptômes douloureux peuvent être accompagnés de symptômes non douloureux (par exemple, intensité des fourmillements/ aiguilles et intensité de l'engourdissement).
6. Patients ayant arrêté leur traitement de chimiothérapie par taxanes ou platines ou toute autre chimiothérapie neurotoxique pendant ≥24 semaines au moment de la visite de sélection.
7. Patients souffrant de douleurs de neuropathie périphérique induite par la chimiothérapie depuis ≥24 semaines au moment de la visite de sélection.
8. Patients présentant une valeur moyenne d'intensité de la douleur ≥4 et ≤9 dans les extrémités cibles de l'étude (pieds gauche et droit ou mains gauche et droite) sur le NPRS en 11 points au début de l'étude. Les extrémités non ciblées peuvent être traitées quelle que soit l'intensité de la douleur.
9. Patients présentant une douleur symétrique à la distribution des bas ou des gants, NPRS (≤1 point de différence) dans les extrémités cibles de l'étude au moment du dépistage.
10. Score de douleur neuropathique (DN4) ≥4 dans les extrémités cibles de l'étude (mains ou pieds) lors de la visite de dépistage
11. Patients naïfs de traitement ou patients chez qui tout traitement antérieur des neuropathies périphériques induites par la chimiothérapie (à l'exception de l'amitriptyline orale [AMT]) n'a pas été modifié au cours des 4 semaines précédant la visite de dépistage et qu'il est prévu de maintenir au même régime pendant la durée de l'étude (le traitement antérieur comprend les traitements pharmacologiques et non-pharmacologiques).
12. Les femmes doivent respecter les conditions suivantes pour être incluses dans l'étude :
    1. Les femmes ayant un test de grossesse sérique négatif ne peuvent être recrutées que si elles sont disposées à utiliser une méthode contraceptive acceptable, c'est-à-dire des contraceptifs oraux, des patchs contraceptifs, des contraceptifs injectables, des contraceptifs hormonaux implantables, un préservatif masculin avec spermicide intravaginal, un diaphragme ou une cape cervicale avec spermicide, un anneau contraceptif vaginal, un dispositif ou un système intra-utérin, une intervention chirurgicale ou une intervention chirurgicale sur la peau, dispositif ou système intra-utérin, stérilisation chirurgicale (hystérectomie, ovariectomie bilatérale et/ou salpingectomie bilatérale), ligature/occlusion des trompes, partenaire vasectomisé ou abstinence sexuelle, s'il s'agit de la pratique actuelle du patient, depuis au moins 14 jours avant la visite de dépistage et tout au long de l'étude, et pendant au moins 30 jours après la fin de l'étude.
    2. Or stérilisée chirurgicalement depuis au moins 6 mois.
    3. Or ménopausée depuis au moins 1 an.

Critères d'exclusion

1. Patientes qui ne se conforment pas à l'évaluation de la douleur pendant la période de dépistage. Les patients ayant 5 enregistrements sur 7 de l'intensité moyenne de la douleur dans les extrémités cibles de l'étude entre le 7e et le 1er jour seront exclus. Si un patient manque d'enregistrements pendant 2 jours sur 7, il sera inclus dans l'étude ; cependant, les patients qui manquent d'enregistrements pendant 3 jours ou plus seront exclus de l'étude.
2. Preuve clinique d'une neuropathie périphérique douloureuse préexistante résultant d'une autre cause que la chimiothérapie, par exemple neuropathie diabétique, neuropathie post-traumatique, syndrome du tunnel carpien/tarsal, radiculopathie, sténose spinale, plexopathie brachiale, ou autre neuropathie symptomatique préexistante due à l'alcoolisme, à une carence en vitamine B, à l'hypothyroïdie, au virus de l'immunodéficience humaine. Les patients peuvent être inclus dans l'étude à condition que la douleur soit apparue après la chimiothérapie, alors que d'autres symptômes non douloureux auraient pu être présents avant le début de la chimiothérapie.
3. Irritation de la peau ou lésions (par exemple plaies cutanées ouvertes, infections, inflammations ou dermatite exfoliative) de tout type sur les mains ou les pieds (ou seulement sur les mains si le médicament à l'étude n'est pas appliqué sur les pieds et vice versa [seulement sur les pieds si le médicament à l'étude n'est pas appliqué sur les mains]).
4. Présence de rétention urinaire (ou hypertrophie prostatique significative avec risque de rétention urinaire).
5. Angine ou infarctus du myocarde dans l'année précédant la visite de dépistage.
6. Histoire et/ou présence d'un épisode dépressif majeur. Les patients ayant des antécédents médicaux de troubles bipolaires, d'abus d'alcool ou de troubles psychotiques sont également exclus.
7. Patients qui présentent un risque significatif de suicide ou un danger pour eux-mêmes ou pour autrui, de l'avis de l'investigateur, sur la base d'un entretien clinique et du C-SSRS lors de la sélection et de la visite de référence. Une réponse affirmative aux questions 4 ou 5 sur les idées suicidaires au cours des 6 derniers mois et/ou un comportement suicidaire (tentative réelle, tentative interrompue, tentative avortée et/ou actes/comportements préparatoires) au cours des 2 dernières années sont exclus.
8. Femmes enceintes ou allaitantes.
9. Une anomalie dans l'électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations lors de la sélection qui, de l'avis de l'investigateur, augmente le risque de participer à l'étude, telle qu'un intervalle QT corrigé (QTcF) >430 msec pour les hommes ou >450 msec pour les femmes.
10. Des antécédents de facteurs de risque supplémentaires pour la torsade de pointe (par exemple, insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome du QT long).
11. L'utilisation d'inhibiteurs de la monoamine oxydase dans les 24 semaines (ou l'équivalent de 5 demi-vies) avant le jour 1 et/ou pendant l'étude.
12. L'utilisation d'opioïdes dans les 4 semaines (ou l'équivalent de 5 demi-vies) avant le jour 1 et/ou pendant l'étude.
13. Histoire de l'utilisation de drogues illicites ou de drogues d'abus confirmées lors du dépistage. Les patients susceptibles d'avoir besoin d'un traitement de chimiothérapie neurotoxique ou de tout autre traitement pendant l'étude, qui pourrait interférer avec le respect du protocole, la capacité à terminer l'étude et les évaluations de l'étude, à l'exception des traitements autorisés dans le critère d'inclusion n° 11.
14. L'absence de réponse à plus de 2 analgésiques (quelle que soit la voie d'administration) de différentes classes de médicaments (y compris les antidépresseurs et les anticonvulsivants) en raison d'un manque d'efficacité pour traiter la NPC à tout moment dans le passé. La définition de l'absence de réponse est laissée à l'appréciation de l'investigateur et doit être comprise comme l'exclusion des patients qui ne répondent pas à plus de deux analgésiques considérés comme efficaces pour la douleur neuropathique et utilisés à des doses thérapeutiques au cours des six mois précédant la visite de sélection.
15. Toute contre-indication à l'utilisation de l'acétaminophène/paracétamol.
16. Tout traitement topique sur les extrémités traitées pour quelque indication que ce soit, autre que l'utilisation cosmétique de crèmes et de lotions, dans les 12 semaines précédant la visite de référence.
17. Tout traitement topique de la douleur sur les extrémités, y compris l'utilisation de:
    1. capsaïcine en vente libre sur les extrémités dans les 2 semaines précédant la visite de référence,
    2. et/ou Qutenza dans les 12 semaines précédant la visite de référence,
    3. et/ou d'anti-inflammatoires non stéroïdiens, de menthol, de salicylate de méthyle, d'anesthésiques locaux dans la semaine précédant l'examen.
18. Mauvais métaboliseur du cytochrome P450 CYP2D6.
19. Prise au cours des 4 semaines précédant la visite de dépistage de tout inhibiteur puissant du cytochrome P450 CYP2D6.
20. Traitement avec un médicament expérimental au cours des 4 semaines précédentes ou plus avant la visite de référence, conformément aux exigences locales.
21. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, exposerait le patient à un risque accru en cas d'instauration du traitement expérimental, telle que, mais sans s'y limiter, l'hyperthyroïdie, les troubles convulsifs, les maladies hépatiques avancées, la sténose du pylore ou l'iléus paralytique.
22. L'investigateur considère que le patient n'est pas apte à participer à l'étude à la suite de l'entretien médical, de l'examen physique ou des investigations de dépistage, en particulier tout état ou maladie rendant le patient incapable de suivre les instructions.
23. Le patient est incapable d'appliquer le médicament à l'étude sur les mains ou les pieds.
24. Le patient est un employé de l'investigateur, du site de l'étude, du promoteur ou de l'ORC directement impliqué dans l'étude proposée ou dans d'autres études sous la direction de l'investigateur, du site de l'étude ou du promoteur, ou un membre de la famille de l'employé du site ou de l'investigateur.