Étude de phase 2, randomisée, en ouvert, visant à évaluer le botensilimab (AGEN1181) en monothérapie et en association avec le balstilimab (AGEN2034) ou le traitement standard choisi par l’investigateur (régorafénib, ou trifluridine associée au tipiracil) pour le traitement du cancer colorectal métastatique réfractaire

Critères d'inclusion:

1. Diagnostic confirmé histologiquement d'un adénocarcinome colorectal non résécable et métastatique.
2. La tumeur doit avoir été évaluée pour l'instabilité des microsatellites élevée (MSI-H) ou le statut de réparation déficiente des mésappariements (dMMR) selon une méthode de test locale standard.
3. Accepter volontairement de participer en donnant un consentement éclairé écrit, daté et signé avant toute procédure spécifique à l'étude.
4. Doit avoir reçu au moins un régime antérieur de chimiothérapie pour un CCR métastatique ou récurrent comme suit lorsqu'il est approuvé et disponible localement dans le pays de randomisation:
   1. Chimiothérapie/thérapie standard comprenant tous les agents suivants (s'ils sont éligibles et s'il n'y a pas de contre-indication) : une fluoropyrimidine, l'irinotécan, l'oxaliplatine, le bévacizumab ou des biosimilaires, un anticorps anti-récepteur du facteur de croissance épidermique (cétuximab ou panitumumab), et l'inhibiteur B1 de l'homologue du sarcome viral murin v-raf/BRAF (encorafénib), le cas échéant.
   2. Les participants doivent avoir progressé pendant qu'ils recevaient ou dans les 3 mois suivant la dernière administration de leur dernière ligne de traitement standard ou être incapables de tolérer l'un de ces traitements standard.
5. Maladie mesurable sur l'imagerie de base selon RECIST 1.1.
6. Espérance de vie ≥ 12 semaines.
7. Les participants masculins ayant une partenaire féminine en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des mesures contraceptives hautement efficaces tout au long de l'étude, à partir de la visite de sélection jusqu'à 2 à 6 mois, en fonction du traitement à l'étude qui leur a été attribué. Les hommes dont la partenaire est enceinte doivent accepter d'utiliser un préservatif ; aucune autre méthode de contraception n'est requise pour la partenaire enceinte.
8. Pas de soutien de facteur de croissance, de transfusions ou d'administration d'albumine dans les 14 jours suivant la randomisation du traitement de l'étude.

Critères d'exclusion:

1. La tumeur est MSI-H/dMMR selon une méthode d'analyse locale standard.
2. Réception de la protéine de mort cellulaire programmée 1, PD-(L)1, ou de thérapies CTLA-4, y compris tout inhibiteur de point de contrôle immunitaire ou agent immunologique expérimental.
3. Réception du régorafénib ou de la trifluridine/tipiracil en tant que thérapie(s) antérieure(s).
4. Obstruction intestinale partielle ou complète au cours des 3 derniers mois, signes/symptômes d'obstruction intestinale ou signes radiologiques connus d'obstruction imminente.
5. Ascite réfractaire.
6. Métastases hépatiques à la tomodensitométrie ou à l'imagerie par résonance magnétique. Note : Les participants présentant des métastases hépatiques définitivement traitées (ce qui inclut la résection chirurgicale, y compris l'ablation par micro-ondes ou par radiofréquence, ou la radiothérapie corporelle stéréotaxique, mais pas l'yttrium-90 ou la chimiothérapie seule) peuvent être éligibles s'ils ont été traités au moins 6 mois avant l'inscription et qu'il n'y a pas de preuve de maladie métastatique dans le foie lors d'une imagerie subséquente.
7. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (c'est-à-dire active).
8. Métastases cérébrales actives ou métastases leptoméningées, avec certaines exceptions.
9. Maladie concomitante (présente lors de la sélection) nécessitant un traitement ou antécédents de maladie maligne active dans les 2 ans précédant la première dose du traitement à l'étude. Les participants ayant des antécédents de cancer de la peau basocellulaire/squameux à un stade précoce, de cancer de la prostate à faible risque pouvant faire l'objet d'une surveillance active ou de cancers non invasifs ou in situ ayant subi un traitement définitif à tout moment sont également admissibles.
10. Traitement par l'une des classes de médicaments suivantes dans la fenêtre temporelle délimitée avant le cycle 1 jour 1 (C1D1):
    1. Cytotoxique, thérapie ciblée ou autre thérapie expérimentale dans un délai de 3 semaines.
    2. Anticorps monoclonaux, conjugués anticorps-médicament, radio-immunoconjugués ou thérapie similaire, dans les 4 semaines ou 5 demi-vies, la plus courte étant retenue.
    3. Inhibiteurs de petites molécules/tyrosine kinase dans les 2 semaines ou moins de 5 demi-vies circulantes du médicament expérimental.
11. Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments de l'étude ou à l'un de ses excipients.
12. Tout signe de pneumopathie interstitielle (PI) ou de pneumonite, ou antécédents de PI ou de pneumonite non infectieuse nécessitant des glucocorticoïdes.
13. Histoire de greffe d'organe allogène, de greffe de cellules souches ou de greffe de moelle osseuse.
14. Maladie auto-immune active ou antécédents de maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 ans précédant le début du traitement de l'étude (c'est-à-dire avec utilisation d'agents modificateurs de la maladie ou de médicaments immunosuppresseurs).
15. Histoire ou preuve actuelle de toute condition, comorbidité, thérapie, infection active ou anomalie de laboratoire qui pourrait fausser les résultats de l'étude, interférer avec la participation du participant pendant toute la durée de l'étude, ou dont la participation n'est pas dans le meilleur intérêt du participant, de l'avis du chercheur traitant.
16. Infection SARS-CoV-2 antérieure dans les 10 jours pour les infections légères ou asymptomatiques ou dans les 20 jours pour les maladies graves/critiques avant le C1D1.
17. Infection non contrôlée par le virus de l'immunodéficience humaine.
18. Positif à l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (VHB) ou tout autre test positif pour le VHB indiquant une infection aiguë ou chronique.
19. Virus de l'hépatite C actif connu, déterminé par une sérologie positive et confirmé par une réaction en chaîne de la polymérase.
20. Protéines urinaires ≥ 1 gramme/24 heures.
21. Hypertension non contrôlée : pression systolique ≥ 150 millimètres de mercure (mmHg) ou pression diastolique ≥ 90 mmHg lors de mesures répétées qui ne peut être prise en charge par des médicaments antihypertenseurs standard ≤ 28 jours avant la première dose du ou des médicaments de l'étude.
22. Participants qui nécessitent un traitement avec des inducteurs ou des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4.
23. Présence d'une affection gastro-intestinale, par exemple une malabsorption, qui pourrait affecter l'absorption du ou des médicaments de l'étude.
24. Plaie(s) non cicatrisante(s).
25. Hémorragie active symptomatique.