Étude de phase 3 multicentrique, randomisée, en double aveugle, portant sur le HBI-8000 associé au nivolumab par rapport à un placebo associé au nivolumab chez des patients atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique non traité au préalable par des inhibiteurs de PD-1 ou de PD-L1

Critères d'inclusion:

1. Diagnostic confirmé histopathologiquement de mélanome non uvéal, de stade III (non résécable) ou de stade IV (métastatique) selon le système de stadification de l'AJCC (8e édition).
2. Statut de mutation BRAF V600 connu ou consentement au test de mutation BRAF V600 avant randomisation.
3. Tissu tumoral disponible pour le test PD-L1 au laboratoire central. Le niveau d'expression PD-L1 est requis pour la randomisation. Pour être randomisé, un patient doit être classé comme PD-L1 positif ou PD-L1 négatif selon les critères suivants :

   • PD-L1 positif (≥ 1% de coloration de la membrane des cellules tumorales sur un minimum de cent cellules tumorales évaluables) vs PD-L1 négatif ( 1% de coloration de la membrane des cellules tumorales sur un minimum de cent cellules tumorales évaluables).

     Remarque : Si une quantité insuffisante de tissu tumoral provenant d'une tumeur non résécable ou métastatique est disponible avant le début de la phase de dépistage, les patients doivent consentir à permettre l'acquisition de tissu tumoral supplémentaire pour l'évaluation du biomarqueur.

4. Hommes ou femmes âgés de 12 ans ou plus.
5. Indice de performance ECOG ≤ 1 pour les 18 ans et plus, score de performance Lansky ≥ 80 % pour les 12 ans jusqu'à 17 ans.
6. Au moins une lésion mesurable définie par les critères RECIST 1.1, (distinct des lésion à utiliser pour le prélèvement de tissus tumoraux pour le test PD-L1) sans compter le cerveau métastase avec :
   • Diamètre le plus long ≥10 mm par CT (lorsque l'épaisseur de la tranche est ≤ 5 mm) ; ou ≥ 2 × tranche épaisseur (lorsque l'épaisseur de la tranche est > 5 mm)
   • Ganglion lymphatique pathologiquement élargi : ≥15 mm en petit axe par tomodensitométrie (en cas de coupe l'épaisseur est ≤ 5 mm)
   • Clinique : ≥10 mm (qui peut être mesuré avec précision avec des pieds à coulisse).
7. Vous n'avez pas reçu de traitement anti-PD-1, anti-PD-L1 ou autre traitement systémique pour mélanome métastatique, sauf dans les cas suivants, à condition que le patient soit guéri pour toutes les toxicités liées au traitement :
   • traitement ciblant la mutation BRAF > 4 semaines avant l'administration de l'étude Traitement.
   • Un traitement adjuvant ou néoadjuvant avec des inhibiteurs de PD-1 ou PD-L1 ou des anti-CTLA-4) est autorisé si la progression ou la récidive de la maladie est survenue au moins 6 mois après la dernière dose et aucune toxicité liée au système immunitaire cliniquement significative arrêt du traitement ont été observés
   • Le traitement adjuvant par interféron doit avoir été terminé plus de 6 semaines avant administration du traitement à l'étude
8. Toute radiothérapie ou chirurgie mineure antérieure doit être effectuée au moins 2 semaines et 1 semaine respectivement avant l'administration du jour 1 et s'est rétablie de toutes les toxicités liées au traitement
9. Dépistage des résultats de laboratoire dans les 14 jours précédant la randomisation :
   • Hématologie : globules blancs ≥3000/μL, neutrophiles ≥1500/μL, plaquettes ≥100 × 103/μL, hémoglobine ≥ 10,0 g/dL indépendamment de la transfusion. L'utilisation de l'érythropoïétique facteur de croissance pour atteindre l'hémoglobine (Hgb) ≥ 10 g/dl est acceptable.
   • Le CrCl≥ 30 mL/min en utilisant la formule Cockcroft-Gault.
   • ASAT et ALAT ≤ 3 × LSN, phosphatase alcaline ≤ 2,5 × LSN sauf métastases osseuses
   • présents (patients présentant des métastases osseuses documentées : phosphatase alcaline 5 x LSN), bilirubine ≤ 1,5 × LSN (sauf maladie de Gilbert connue où elle doit être ≤ 3× LSN), albumine sérique ≥ 3,0 g/dL).
10. Test de grossesse sérique négatif à l'inclusion pour les femmes en âge de procréer.
11. Femmes en âge de procréer (non stérilisées chirurgicalement ou préménopausées) capable de tomber enceinte) et tous les hommes (en raison du risque potentiel d'exposition au médicament par l'éjaculat) doivent accepter d'utiliser les mesures contraceptives adéquates issues de l'étude commencer, pendant l'étude et pendant 5 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Acceptable méthodes de contraception utilisées dans cet essai comprennent deux méthodes de naissance très efficaces contrôle (tel que déterminé par l'investigateur ; l'une des méthodes doit être une barrière technique) ou l'abstinence.
12. Avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un consentement éclairé écrit documenter, se conformer au traitement, aux visites et aux évaluations planifiés de l'étude.

Critères d'exclusion:

1. Antécédents de réactions d'hypersensibilité de grade ≥ 3 aux anticorps monoclonaux.
2. Traitement antérieur par un inhibiteur de PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4 ou tout autre agent ciblant la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de points de contrôle immunitaires pour les personnes non résécables ou mélanome métastatique.
3. Antécédents de maladie cardiovasculaire, y compris : insuffisance cardiaque congestive (New York Association cardiaque (grade III ou IV) ; angor instable ou infarctus du myocarde les 6 mois précédents ; ou une arythmie cardiaque symptomatique malgré la prise en charge médicale. intervalle QT corrigé par la fréquence cardiaque en utilisant un QTcF > 450 ms chez les hommes ou > 470 ms chez les femmes, ou syndrome congénital du QT long.
4. Hypertension non contrôlée, pression artérielle systolique (PAS) > 160 mmHg ou sang diastolique pression (DBP) > 100 mmHg.
5. Patients présentant des métastases cérébrales nouvelles, actives ou évolutives ou une maladie leptoméningée avec sauf dans le cas d'une cohorte ouverte spéciale distincte décrite dans section 5.3 ou « Inclusion des patients présentant des métastases cérébrales progressives » dans le synopsis du protocole.
6. Antécédents de diarrhée hémorragique, de maladie inflammatoire de l'intestin, activité non contrôlée ulcère gastro-duodénal ou résection intestinale qui affecte l'absorption des médicaments administrés par voie orale.
7. Maladie auto-immune active, connue ou suspectée, à l'exception du diabète sucré de type Ihypothyroïdie nécessitant uniquement un remplacement hormonal, ou troubles de la peau (tels que vitiligo, psoriasis ou alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique.
8. Infection bactérienne, virale ou fongique active non contrôlée nécessitant un traitement systémique.
9. Antécédents connus de tests positifs pour le VIH, sida connus.
10. Antigène de surface de l'hépatite B positif ou anticorps anti-hépatite C. Plus loin une enquête par pratiques institutionnelles peut être effectuée pour exclure infection.
11. Patients souffrant d'une affection nécessitant un traitement systémique chronique par corticostéroïdes (>10 mg par jour de prednisone ou équivalents) ou autres immunosuppresseurs médicaments dans les 14 jours précédant l'administration du traitement à l'étude. Inhalé ou des stéroïdes topiques ou une dose de remplacement surrénalien de corticostéroïdes à une dose ≤ 10 mg/jour les équivalents de prednisone sont autorisés.
12. Utilisation d'un autre agent expérimental (médicament ou vaccin non commercialisé pour quelque indication que ce soit) 28 jours ou avant l'administration du traitement à l'étude. Si l'agent de recherche est un anticorps monoclonal puis dans les 3 mois précédant l'administration du traitement à l'étude
13. Femmes enceintes ou allaitantes.
14. Deuxième tumeur maligne sauf en rémission pendant 2 ans ou des cancers curables localement qui ont a été traité dans une intention curative sans signe de récidive, tel que :
    • Cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde
    • Cancer superficiel de la vessie
    • Carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein
    • Cancer fortuit de la prostate
    • Cancer de la peau non mélanomateux
    • Carcinome in situ du col de l'utérus traité à des fins curatives
    • Cancer de la prostate traité à titre curatif avec un antigène spécifique de la prostate sérique (APS) 2,0 ng/ml
15. Patients présentant des troubles médicaux nécessitant l'administration de cytochrome P450 fort (CYP), les inducteurs et les inhibiteurs du CYP3A4.
16. Insuffisance surrénalienne non contrôlée ou maladie hépatique chronique évolutive.

17. A reçu un vaccin vivant approuvé/des vaccins vivants atténués dans les 30 jours suivant la date prévue

    Cycle 1 Jour
    1.Vaccins viraux inactivés ou vaccins à base de composant sous-viral sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple Flu-Mist) ne sont pas autorisés.

    La vaccination contre la COVID-19 doit être administrée au moins 7 jours avant le premier jour du cycle 1.

18. Troubles médicaux sous-jacents qui, de l'avis de l'enquêteur, administration du traitement à l'étude dangereux ou obscurcit l'interprétation de la toxicité détermination des EI.
19. Ne pas vouloir ou ne pas être en mesure de se conformer aux procédures requises dans ce protocole.