Étude de phase 3 randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, pour évaluer l’efficacité et l’innocuité du fazirsiran dans le traitement de la maladie hépatique liée à un déficit en alpha-1 antitrypsine avec fibrose de score metavir f2 à f4

Critères d'inclusion:

• Le participant doit avoir reçu un diagnostic de génotype AATD des homozygotes allèles Z (PiZZ). Le diagnostic PiZZ à partir de dossiers médicaux vérifiables à la source est autorisé. Sinon, les participants doivent subir un test de confirmation PiZZ (génotypage des allèles PiS et PiZ) lors de la sélection. Les génotypes PiMZ ou PiSZ ne sont pas autorisés.
• Le participant, de tout sexe, est âgé de 18 à 75 ans inclus.
• L'échantillon de biopsie hépatique du participant prélevé doit répondre aux exigences du protocole.
• Le participant présente des signes de fibrose hépatique de stade F2, F3 ou F4 de METAVIR, évalués par une biopsie hépatique de référence lue de manière centralisée pendant la période de sélection ; ou confirmés comme répondant à tous les critères d'entrée par une lecture centralisée d'une biopsie antérieure réalisée dans les 6 mois précédant la date d'inscription estimée à l'aide d'une biopsie hépatique adéquate et de lames telles que définies dans le manuel du laboratoire de l'étude.
• Le participant présente un état pulmonaire répondant aux exigences du protocole.
• Il faut confirmer que le participant n'est pas atteint de carcinome hépatocellulaire Les participants seront examinés pour le CHC à l'aide de l'alpha-fœtoprotéine (AFP) et d'une échographie abdominale. Si le participant présente l'un des éléments suivants, il devra subir une tomodensitométrie ou une IRM avec contraste pour exclure un CHC avant la randomisation.
• Un participant adulte doit avoir un indice de masse corporelle (IMC) compris entre 18,0 et 39,0 kilogrammes par mètre carré (kg/m²), inclusivement.
• Le participant est non-fumeur depuis au moins 6 mois avant le dépistage.

Critères d'exclusion:

• Le participant a des antécédents d’événements décompensateurs hépatiques (encéphalopathie hépatique manifeste [grade de West Haven >=2] documentée par un médecin, ascite cliniquement significative, péritonite bactérienne spontanée, saignement gastro-intestinal dû à des varices, syndrome hépato-pulmonaire, syndrome hépatorénal, hypertension pulmonaire portale ou gastropathie hypertensive portale hémorragique).
• Le participant a des antécédents de présence de varices moyennes ou grandes ou de varices avec signes de baleines rouges sur la base d'une précédente œsophagogastroduodénoscopie (EGD) dans les 6 mois précédant la date d'inscription estimée. Pour certains participants, une EGD sera requise lors de la sélection s'il n'y a pas d'EGD disponible dans les 6 mois précédant la date d'inscription estimée. La présence de petites varices sans signes de baleines rouges sur l'EGD et sans antécédents de saignement sera acceptable pour l'éligibilité à l'étude.
• Le participant présente des signes d’autres formes de maladies hépatiques chroniques, notamment une hépatite virale B ou C, une cholangite biliaire primitive, une cholangite sclérosante primitive, la maladie de Wilson, une hépatite alcoolique, une hémochromatose, un cancer du foie, des antécédents de dérivation biliaire ou une hépatite auto-immune.
• Le participant a des taux d’alanine transaminase (ALT) ou d’aspartate transaminase (AST) > 250 unités par litre (U/L).
• Le participant a une numération plaquettaire 60 000 par millimètre cube (mm³) ( 60 × 10⁹ par litre [10⁹/L]).
• Le participant a une albumine = 2,8 grammes par décilitre (g/dL) (28 grammes par décilitre [g/L]).
• Le participant a un rapport international normalisé (INR) ≥1,7.
• Il est attendu que le participant soit exposé à des niveaux élevés et graves inévitables de toxines pulmonaires inhalées au cours de l’étude, comme cela peut se produire lors d’une exposition professionnelle aux poussières minérales ou aux métaux.
• Le participant a des antécédents d’abus de drogues (comme la cocaïne, la phencyclidine) dans l’année précédant la visite de dépistage ou présente un test urinaire de dépistage positif.
• Le participant a déjà été traité avec du fazirsiran ou tout autre ARNi pour AATD-LD.
• Le participant souffre d’une thrombose de la veine porte.
• Le participant a subi une intervention antérieure de shunt portosystémique transjugulaire.
• Le participant a des antécédents de malignité au cours des 5 dernières années, à l'exception d'un carcinome basocellulaire correctement traité, d'un cancer épidermoïde de la peau, de tumeurs superficielles de la vessie ou d'un cancer in situ du col de l'utérus. Les participants atteints d'autres tumeurs malignes traitées de manière curative qui ne présentent aucun signe de maladie métastatique et un intervalle sans maladie supérieur à 1 an peuvent être inscrits après approbation du surveillant médical.