Étude de phase 3, randomisée, en ouvert, comparant l’imételstat (GRN163L) par rapport au meilleur traitement disponible (MTD) chez des patients présentant une myélofibrose (MF) de risque intermédiaire-2 ou de haut risque réfractaire à un inhibiteur de Janus Kinase (JAK)

Critères d'inclusion:

• Diagnostic de la myélofibrose primaire selon la version révisée du World Health Critères d'organisation de la thrombocytémie-MF post-essentielle ou de la post-polycythémie Vera-MF selon les critères de l'IWG-MRT
• Système international dynamique de notation pronostique de niveau intermédiaire à 2 ou à haut risque
• Traitement récidivant ou réfractaire à un inhibiteur de JAK tel que défini dans l'une ou l'autre des inclusions (i), (ii) ou (iii) et non éligible à une greffe allogénique de cellules souches (ASCT) à projection :
  • (i) Traitement par un inhibiteur de JAK pendant plus de 6 mois, dont au moins 2 mois à une dose optimale telle qu'évaluée par l'investigateur pour ce participant et au moins l'un des éléments suivants :
    1. aucune diminution du volume de la rate ( 10 % par IRM ou tomodensitométrie) depuis le début de traitement avec un inhibiteur de JAK
    2. aucune diminution de la taille de la rate ( 30 % par palpation ou longueur par imagerie) le début du traitement par l'inhibiteur JAK
    3. aucune diminution des symptômes ( 20 %) selon le formulaire d'évaluation des symptômes de la myélofibrose [MFSAF] ou néoplasme myéloprolifératif (SAF) dès le début du traitement avec inhibiteur JAK
    4. un score d'au moins 15 au TSS évalué à l'aide du MFSAF v4.0 pendant
    5. projection.
  • (ii) Traitement par inhibiteur de la JAK pendant une durée supérieure ou égale à 3 mois avec les doses maximales (par exemple 20 à 25 mg de ruxolitinib deux fois par jour) pour ce participant et aucune diminution du volume/de la taille de la rate ou des symptômes tels que définis dans le critère d'inclusion (i [a, b ou c]).
  • (iii) Après un traitement par inhibiteur de la JAK à des doses maximales tolérées pendant 3 mois ou plus durée, après avoir documenté la récidive de la maladie définie comme
    1. Augmentation du volume de rate de 25 % par rapport au moment de la meilleure réponse, mesurée par IRM ou tomodensitométrie, ou
    2. Augmentation de la taille de la rate par palpation, tomodensitométrie ou échographie
• (b.i) Pour une splénomégalie de 5 à 10 cm au début du traitement par un inhibiteur de la JAK traitement, augmentation d'au moins 100 % de la taille palpable de la rate au fil du temps de la meilleure réponse ;

• (b.ii) Pour une splénomégalie de > 10 cm au début du traitement par un inhibiteur de la JAK traitement, augmentation d'au moins 50 % de la taille palpable de la rate par rapport à meilleure réponse ;

  ET n'est pas un candidat pour un autre inhibiteur de la JAK lors du dépistage par investigateur.

• Splénomégalie mesurable démontrée par une rate palpable mesurant ≥5 cm en dessous le bord costal gauche ou un volume de rate ≥450 cm³ par IRM ou tomodensitométrie
• Les symptômes actifs de la MF sur le MFSAF v4.0 sont démontrés par un score symptomatique d'au moins 5 points (sur une échelle de 0 à 10)
• Valeurs des tests de laboratoire d'hématologie dans les limites définies par le protocole
• Les valeurs des tests biochimiques de laboratoire doivent se situer dans les limites définies par le protocole
• Score de performance de 0, 1 ou 2 du Eastern Cooperative Oncology Group
• Les participants doivent suivre les procédures contraceptives définies dans le protocole
• Une femme en âge de procréer doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif lors de la projection

Critères d'exclusion:

• Taux de blastes dans le sang périphérique supérieur à 10 % ou taux de blastes dans la moelle osseuse supérieur ou égal à 10 %
• Allergies, hypersensibilité ou intolérance connues à l'imételstat ou à ses excipients
• Traitement antérieur à l'imételstat
• Toute chimiothérapie ou traitement dirigé contre la mucoviscidose, y compris les médicaments expérimentaux de classe ou de mécanisme d'action, traitement immunomodulateur ou immunosuppresseur, corticostéroïdes supérieurs à 30 mg/jour de prednisone ou équivalent et inhibiteur de JAK traitement inférieur à 14 jours avant la randomisation
• Diagnostic ou traitement d'une tumeur maligne autre que la mycose kystique, sauf :
• Tumeur maligne traitée dans un but curatif et sans maladie active connue présent pendant plus de 3 ans avant la randomisation
• Cancer de la peau autre que le mélanome ou lentigo maligne traités de manière adéquate sans preuve de la maladie
• Carcinome du col de l'utérus in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie
• Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine ou de tout autre agent systémique actif non contrôlé infection nécessitant des antibiotiques intraveineux
• Hépatite systémique active nécessitant un traitement (porteurs du virus de l'hépatite) sont autorisés à participer à l'étude), ou toute maladie hépatique aiguë ou chronique connue nécessitant un traitement, sauf s'il s'agit d'une hépatosplénomégalie sous-jacente due à la mycose
• Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant la randomisation
• Toute maladie potentiellement mortelle (par exemple, maladie à coronavirus 2019), problème de santé, ou dysfonction du système organique qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre sécurité du participant, interférant avec le métabolisme de l'imételstat ou mise en place de l'étude résultats présentant un risque excessif