Étude de phase II, multicentrique, randomisée, menée en double aveugle et contrôlée contre placebo, portant sur le CVN424 chez des patients atteints de la maladie de Parkinson présentant des complications motrices

Critères d'inclusion:

• Diagnostic de la maladie de Parkinson conforme aux critères de la banque de cerveaux du Royaume-Uni et aux critères de recherche du MDS pour le diagnostic de la maladie de Parkinson ; doit inclure une bradykinésie avec effet de séquence et asymétrie motrice en l'absence de tremblement au repos, et une réponse marquée à la lévodopa.
• Indice de masse corporelle (IMC) > 18,0 et < 35,0 kilogrammes par mètre carré (kg/m\²), inclus lors de la sélection.
• Stade modifié de Hoehn et Yahr ≤ 3 à l'état ON.
• Liberté de mouvement au moment du dépistage (avec/sans appareil d'assistance).
• Score de l'évaluation cognitive de Montréal (MoCA)7 d'au moins 24.
• Les médicaments contre la MP doivent être stables depuis au moins 4 semaines avant le dépistage ; les inhibiteurs de la monoamine oxydase B (MAO-B) doivent être stables depuis au moins 12 semaines avant le dépistage.
• Administration de lévodopa au moins 4 fois par jour (libération immédiate ou prolongée) ou 3 fois par jour (Rytary).
• Utilisation stable de médicaments anti-sialorrhée par voie orale pendant les 30 jours précédant le dépistage, sans nécessité anticipée de changement pendant l'étude.
• Moyenne de ≥ 3 h de temps d'arrêt total par jour sur les carnets de dépistage, avec au moins 2,5 heures d'arrêt par jour.
• Pendant le dépistage, capacité à identifier correctement les états ON, OFF et dyskinétiques (>80% de concordance avec un évaluateur en aveugle) par le biais de journaux ON/OFF correctement remplis.
• Les femmes en âge de procréer et les hommes ayant une partenaire en âge de procréer doivent accepter de rester abstinents ou d'utiliser une méthode de contraception adéquate et fiable pendant toute la durée de l'étude et pendant au moins 12 semaines après la prise de la dernière dose du médicament à l'étude.
• Les participants doivent être capables et désireux de donner leur consentement éclairé par écrit, approuvé par un comité d'examen institutionnel, et de se conformer aux visites prévues, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures liées à l'étude.
• Le comité d'autorisation d'inscription (EAC) a approuvé la candidature du patient comme étant appropriée et convenable.

Critères d'exclusion:

• Diagnostic de parkinsonisme secondaire ou atypique.
• Dyskinésies sévères ou invalidantes ou OFF susceptibles d'empêcher une participation réussie à l'étude, de l'avis de l'investigateur.
• Toute procédure ou thérapie antérieure destinée à fournir de la lévodopa en continu ou à stimuler le tonus dopaminergique (c'est-à-dire Duopa, apomorphine), chirurgie pour la MP (c'est-à-dire stimulation cérébrale profonde), ou anticipation de celles-ci pendant l'étude.
• Antécédents de dyskinésies myocloniques ou dystoniques exclusivement diphasiques, à l'état d'arrêt, sans dyskinésie choréiforme à dose maximale.
• Hypotension orthostatique cliniquement significative (constamment symptomatique ou nécessitant un traitement médicamenteux).
• Hallucinations cliniquement significatives nécessitant l'utilisation d'antipsychotiques.
• Utilisation actuelle d'inhibiteurs ou d'inducteurs puissants du CYP3A4/5.
• Utilisation régulière de médicaments à la demande pour la MP (par exemple, lévodopa inhalée).
• Utilisation d'un médicament botulique injectable pour la sialorrhée dans les 90 jours précédant la sélection ou pendant l'étude.
• Utilisation actuelle de médicaments ayant une activité antagoniste de la dopamine, ou toute utilisation dans les 12 mois précédant la sélection.
• Anomalies médicales, chirurgicales, psychiatriques ou de laboratoire cliniquement significatives qui, selon le jugement de l'investigateur, empêcheraient une participation adéquate ou l'achèvement de l'étude.
• Anomalies cliniquement significatives de l'ECG lors de la sélection.
• Intervalle QT corrigé de Fridericia (QTcF) prolongé sur l'ECG lors du dépistage.

• Maladie cardiaque cliniquement significative dans les 2 ans précédant le dépistage, définie comme suit :

  • événement cardiaque significatif dans les 12 semaines précédant le dépistage (par exemple, admission pour infarctus du myocarde, angor instable ou insuffisance cardiaque décompensée), angine de poitrine ou épisode d'insuffisance cardiaque congestive avec symptômes > grade 2 de la classification de la New York Heart Association, ou présence d'une maladie cardiaque qui, de l'avis de l'investigateur, augmente le risque d'arythmie ventriculaire.
  • Antécédents d'arythmie complexe (contractions ventriculaires prématurées multifocales, bigeminy, trigeminy, tachycardie ventriculaire) symptomatique ou nécessitant un traitement.
  • Fibrillation auriculaire symptomatique ou non contrôlée malgré le traitement, ou tachycardie ventriculaire soutenue asymptomatique.
  • bradycardie symptomatique, syndrome du sinus malade ou bloc auriculo-ventriculaire de plus du premier degré en l'absence de stimulateur cardiaque
  • Syncope inexpliquée
  • Syndrome de Brugada
  • cardiomyopathie hypertrophique
• Tout antécédent cliniquement significatif de malignité ou malignité en cours suffisamment préoccupante pour interférer avec l'achèvement de l'étude ou la qualité de l'expérience de l'étude, de l'avis de l'investigateur et du moniteur médical.
• Trouble dépressif majeur actif ou score de l'inventaire de dépression de Beck II (BDI-II) de > 19.
• Idées suicidaires actives au cours de l'année précédant le dépistage, telles que déterminées par le C-SSRS, ou tentative de suicide au cours des 5 dernières années.
• Diagnostic ou antécédents de troubles liés à une substance (à l'exclusion de la nicotine et de la caféine), y compris les troubles liés à l'alcool selon les critères du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, cinquième édition (DSM-V), au cours des 12 mois précédant le dépistage.
• Test positif au dépistage de drogues d'abus (opiacés, tétrahydrocannabinol [THC], méthadone, cocaïne et amphétamines [y compris l'ecstasy]).
• Taux d'alanine aminotransférase (ALT) ou d'aspartate aminotransférase (AST) supérieur à 2,5 fois la limite supérieure de la normale (ULN).
• Insuffisance rénale significative déterminée par un taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) inférieur ou égal à 55 millilitres par minute (ml/min).
• Résultat positif au test de dépistage de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg), des anticorps du virus de l'hépatite C (HCV) ou de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Actuellement, vous allaitez, vous êtes enceinte ou vous prévoyez de l'être au cours de l'étude.
• Exposition antérieure au CVN424.
• Participation ou participation à une autre étude portant sur un médicament expérimental (IMP) ou un dispositif médical au cours des 3 derniers mois ou dans les 5 demi-vies de l'IMP (selon la durée la plus longue) avant l'examen préliminaire.