étude de phase iib, multicentrique et en ouvert, visant à évaluer la sécurité d’emploi et l’efficacité du zipalertinib chez des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique avec insertions de l’exon 20 et mutations du récepteur du facteur de croissance épidermique peu communes/uniques ou composées.

Critères d'inclusion:

1. Consentement éclairé écrit
2. 18 ans ou plus
3. Cancer Poumon Non à Petites Cellules pathologiquement confirmé, localement avancé ou métastatique répondant à toutes les critères suivants :
   1. Patients de la cohorte A :
      • Statut de mutation documenté de l'EGFR ex20ins,
      • A progressé pendant ou après un traitement systémique avec un agent ciblant les ex20ines, soit
      • seul ou en association avec une chimiothérapie standard à base de platine pour traitement de la maladie à un stade avancé. Patients ayant interrompu un traitement antérieur en raison de à une toxicité inacceptable sont éligibles.
      • Les patients présentant des métastases cérébrales doivent être neurologiquement stables. Les patients doivent
      • ont reçu un traitement dirigé par le SNC et ne présentent aucun signe de progression de la au moins 4 semaines après le traitement dirigé contre le SNC, selon les données cliniques examen et imagerie cérébrale (IRM ou tomodensitométrie) pendant la période de dépistage, et ils doivent prendre une dose stable ou décroissante de corticostéroïdes et/ou médicaments anticonvulsivants pendant au moins 2 semaines avant la première dose de étudier le traitement. Patients ayant des antécédents de crises non contrôlées ou les maladies leptoméningées ne sont pas éligibles.
   2. Patients de la cohorte B :
      • Statut de mutation documenté de l'EGFR ex20ins, tel que déterminé par des tests locaux
      • Aucun traitement systémique antérieur n'a été reçu pour une maladie localement avancée ou métastatique.
      • Le traitement adjuvant/néoadjuvant antérieur de la maladie à un stade précoce doit avoir été terminé plus de 6 mois avant la première dose du traitement à l'étude.
      • Les patients présentant des métastases cérébrales doivent être neurologiquement stables. Les patients doivent
      • ont reçu un traitement dirigé par le SNC et ne présentent aucun signe de progression de la au moins 4 semaines après le traitement dirigé contre le SNC, selon les données cliniques examen et imagerie cérébrale (IRM ou tomodensitométrie) pendant la période de dépistage, et ils doivent prendre une dose stable ou décroissante de corticostéroïdes et/ou médicaments anticonvulsivants pendant au moins 2 semaines avant la première dose de étudier le traitement. Patients ayant des antécédents de crises non contrôlées ou les maladies leptoméningées ne sont pas éligibles.
   3. Patients de la cohorte C :
      • Statut de mutation documenté de l'EGFR ex20ins, tel que déterminé par des tests locaux
      • Présence de métastases cérébrales, qui peuvent être mesurables ou non mesurables par
      • Critères RANO-BM, caractérisés comme l'un des suivants :
      • Métastase (s) cérébrale (s) nouvellement diagnostiquée (s) et/ou progressive (s) non soumise à
      • Thérapie dirigée par le SNC, OU
      • Maladie leptoméningée (LMD) confirmée par un liquide céphalo-rachidien positif
      • cytologie, ou détermination radiographique et/ou clinique sans équivoque.
   4. Patients de la cohorte D :
      • Statut peu courant de l'EGFRMT unique ou composé pour d'autres substances autres que les ex20ines a été documenté, comme
      • déterminé par des tests locaux effectués dans un établissement certifié CLIA (États-Unis) ou localement laboratoire certifié (en dehors des États-Unis). Une liste des mutations éligibles sera fournis dans un manuel séparé.
      • Les patients présentant des métastases cérébrales doivent être neurologiquement stables. Les patients doivent
      • ont reçu un traitement dirigé par le SNC et ne présentent aucun signe de progression de la au moins 4 semaines après le traitement dirigé contre le SNC, selon les données cliniques examen et imagerie cérébrale (IRM ou tomodensitométrie) pendant la période de dépistage, et ils doivent prendre une dose stable ou décroissante de corticostéroïdes et/ou médicaments anticonvulsivants pendant au moins 2 semaines avant la première dose de étudier le traitement. Patients ayant des antécédents de crises non contrôlées ou les maladies leptoméningées ne sont pas éligibles.
4. Maladie mesurable selon RECIST 1.1.
5. Tissu tumoral archivé disponible pour soumission, avec une quantité minimale suffisante pour évaluer le statut de l'EGFRMT et, si possible, d'autres biomarqueurs (détails fournis dans un manuel de laboratoire). Les patients présentant une insuffisance tissulaire peuvent être éligibles après discussion avec le sponsor.
6. Indice de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0 ou 17.Suffisant fonction des organes, telle que définie par les valeurs biologiques hématologiques, rénales et hépatiques
7. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif avant l'administration de la première dose du traitement à l'étude. Les patientes sont non considérées comme étant en âge de procréer si elles sont ménopausées (non règles pendant 12 mois (sans autre cause médicale) ou stérilité permanente (hystérectomie, salpingectomie bilatérale ou ovariectomie bilatérale).
8. Les mâles et les femelles en âge de procréer doivent accepter d'avoir recours à une naissance effective contrôle pendant l'étude avant la première dose du médicament à l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.

Critères d'exclusion:

1. Le patient reçoit actuellement un médicament expérimental dans le cadre d'un essai clinique ou participer à tout autre type de recherche médicale jugée scientifiquement ou médicalement incompatible avec cette étude.
2. A reçu l'un des documents suivants dans le délai spécifié :
3. Le patient a reçu du zipalertinib (TAS6417/CLN081) à tout moment
4. Radiothérapie thoracique ≤ 28 jours ou radiothérapie palliative ≤ 14 jours avant le première dose du traitement à l'étude
5. Immunothérapie anticancéreuse ≤ 28 jours avant la première dose du traitement à l'étude
6. Chirurgie majeure (à l'exclusion de la mise en place d'un accès vasculaire) ≤ 28 jours avant la première dose du traitement à l'étude.
7. présentent une toxicité non résolue de grade ≥ 2 due à un traitement anticancéreux antérieur, sauf pour l'alopécie de grade 2 ou la pigmentation de la peau. Patients présentant d'autres maladies chroniques mais stables Les toxicités de grade 2 peuvent être autorisées après accord entre l'investigateur et sponsor.
8. Antécédents médicaux de pneumopathie interstitielle et de pneumopathie liée au traitement (quel que soit le grade), ou des signes d'une pneumopathie interstitielle cliniquement active.
9. Altération de la fonction cardiaque ou maladie cardiaque cliniquement significative, y compris l'une des les suivants :
10. Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive de classe III/IV selon la nouvelle Classification fonctionnelle de la York Heart Association (NYHA) (annexe A)
11. Arythmies cardiaques graves nécessitant un traitement.
12. Intervalle QT (QTc) corrigé au repos > 470 ms selon la formule de Fridericia (QTcF).
13. Est incapable d'avaler des comprimés/gélules ou est atteint d'une maladie ou d'une affection qui pourrait affecter de manière significative l'absorption gastro-intestinale du zipalertinib (par exemple, inflammation maladie intestinale, syndrome de malabsorption ou résection gastrique/intestinale antérieure).
14. Antécédents d'une autre malignité primaire ≤ 2 ans avant la date de la première dose de étudier le traitement à moins qu'au moins l'un des critères suivants ne soit rempli :
15. Carcinome basocellulaire ou squameux de la peau traité de manière adéquate
16. Cancer du sein ou du col de l'utérus in situ
17. Patients atteints d'une tumeur maligne déjà traitée, si tous les traitements ont été administrés pour cette maladie la malignité était terminée au moins 2 ans avant l'administration de la première dose et aucun signe de la maladie
18. Patients présentant une malignité concomitante cliniquement stable et ne nécessitant pas traitement dirigé contre les tumeurs
19. Antécédents connus d'hépatite B, d'hépatite C ou du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) qui n'est pas contrôlée par un traitement.
20. Antécédents d'infection à la COVID-19 dans les 4 semaines précédant l'inscription et/ou symptômes pulmonaires persistants cliniquement significatifs liés à une infection antérieure à la COVID-19 infection.
21. Troubles hémorragiques actifs.
22. Hypersensibilité connue aux composants du zipalertinib ou à tout autre médicament similaire structure ou classe.
23. Patiente enceinte ou qui allaite.