Étude évaluant le traitement du cancer de la prostate métastatique résistant à la castration à l’aide de la thérapie 177Lu-PNT2002 PSMA après un traitement hormonal de seconde intention

Critères d'inclusion:

1. Homme âgé de 18 ans ou plus.
2. Confirmation histologique, pathologique et/ou cytologique d'un adénocarcinome de la prostate.
3. Inadmissible ou réfractaire aux options de traitement chimiothérapeutique.
4. Les patients doivent présenter un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC ) progressif au moment du consentement sur la base d'au moins 1 des critères suivants :
   1. Progression de l'APS sérique/plasmatique définie par une augmentation de l'APS supérieure à 25 % et >2 ng/mL au-dessus du nadir, confirmée par une progression à 2 points temporels à au moins 3 semaines d'intervalle.
   2. Progression des tissus mous définie comme une augmentation ≥20% de la somme des diamètres (SOD) (axe court pour les lésions ganglionnaires et axe long pour les lésions non ganglionnaires) de toutes les lésions cibles sur la base du SOD le plus petit depuis le début du traitement ou l'apparition d'une ou d'une nouvelle lésion.
   3. Progression de la maladie osseuse définie par l'apparition de deux nouvelles lésions ou plus à la scintigraphie osseuse.
5. Progression lors d'un traitement antérieur avec un ARAT (abiratérone ou enzalutamide ou darolutamide ou apalutamide) dans le cadre d'un CSPC ou d'un CRPC.
6. Scanner TEP-PSMA (c.-à-d. 68Ga-PSMA-11 ou 18F-DCFPyL) positif tel que déterminé par le lecteur central du promoteur.
7. Niveaux de testostérone circulante constants (1,7 nmol/L ou 50 ng/dL).
8. Fonctionnement adéquat des organes, indépendamment des transfusions :
   1. Réserve de moelle osseuse :
      1. Numération des globules blancs (GB) ≥2,5 × 10⁹/L OU numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥1,5 × 10⁹/L.
      2. Plaquettes ≥100 × 10⁹/L.
      3. Hémoglobine ≥8 mmol/L.
   2. Fonction hépatique :
      1. Bilirubine totale ≤1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) de l'établissement. Pour les patients présentant un syndrome de Gilbert connu, ≤3 × LSN est autorisé.
      2. ALT ou AST ≤3,0× ULN.
   3. Fonction rénale :
      1. Créatinine sérique/plasmatique ≤1,5 × ULN ou clairance de la créatinine ≥50 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault (pour les patients en France, créatinine sérique/plasmatique ≤1,5 × ULN ou ClCr ≥60 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault).
      2. D. Fonction rénale :
         1. Créatinine sérique/plasmatique ≤1,5 × ULN ou ClCr ≥60 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault.
   4. Albumine ≥30 g/L.
9. Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine qui sont en bonne santé et présentent un faible risque de résultats liés au syndrome de l'immunodéficience acquise sont inclus dans cet essai.
10. Pour les patients dont la partenaire est enceinte ou en âge de procréer : un préservatif est requis ainsi qu'une méthode contraceptive hautement efficace pendant l'étude et pendant les 6 mois suivant la dernière administration du médicament à l'étude. Ces méthodes jugées hautement efficaces comprennent a) la contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à l'inhibition de l'ovulation, b) la contraception hormonale progestative associée à l'inhibition de l'ovulation, c) le dispositif intra-utérin (DIU), d) le système intra-utérin de libération d'hormones (SIU), e) l'occlusion tubaire bilatérale, f) la vasectomie, g) l'abstinence sexuelle réelle : lorsque cela correspond au mode de vie préféré et habituel du sujet [abstinence périodique (par exemple, le fait de ne pas être enceinte)].g., calendrier, méthodes d'ovulation, symptothermiques, post-ovulation), la déclaration d'abstinence pour la durée de l'exposition à l'IMP et le retrait ne sont pas des méthodes d'abstinence acceptables].
11. Volonté d'initier une thérapie ARAT (enzalutamide ou abiratérone), pré-spécifiée par l'investigateur, si elle est randomisée dans le bras de traitement B.
12. Statut de performance ECOG de 0 à 1.
13. Vouloir et pouvoir se conformer à toutes les exigences de l'étude et à tous les traitements (y compris le 177Lu PNT2002) ainsi qu'au calendrier et à la nature des évaluations requises.
14. Consentement éclairé signé.

Critères d'exclusion:

Les patients sont exclus de l'étude si l'un des critères suivants s'applique:

1. Si le rapport pathologique le mentionne, cancer de la prostate avec des composants sarcomatoïdes ou à cellules fusiformes ou neuroendocrines connus et significatifs (>10% présents dans les cellules). Toute composante à petites cellules dans le cancer doit entraîner l'exclusion.
2. Traitement antérieur du cancer de la prostate ≤28 jours avant la randomisation, à l'exclusion du faisceau externe local de première intention, de l'ARAT, du traitement par l'hormone de libération de la lutéinostimuline (LHRH) ou des agents non radioactifs ciblant les os.
3. Toute chimiothérapie cytotoxique antérieure pour le CRPC (par exemple, cabazitaxel ou docétaxel) ; la chimiothérapie pour le cancer de la prostate hormono-sensible (HSPC) est autorisée si la dernière dose a été administrée >1 an avant le consentement.
4. Traitement antérieur avec des radionucléides systémiques (par exemple radium-223, rhénium-186, strontium 89).
5. Immunothérapie antérieure, sauf pour le sipuleucel-T.
6. Traitement antérieur par radioligand ciblant la PSMA, par exemple Lu-177-PSMA-617, I 131-1095.
7. Inhibiteur de la poly ADP ribose polymérase (PARP) pour le cancer de la prostate.
8. Patients ayant progressé après 2 lignes ou plus d'ARAT.
9. Patients recevant un traitement ciblant les os (par exemple dénosumab, acide zolédronique) et ne recevant pas de doses stables pendant au moins 4 semaines avant la randomisation.
10. Administration d'un agent expérimental ≤60 jours ou 5 demi-vies, selon la durée la plus courte, avant la randomisation.
11. Chirurgie majeure ≤30 jours avant la randomisation.
12. Espérance de vie estimée 6 mois selon l'évaluation de l'investigateur principal.
13. Présence de métastases hépatiques >1 cm sur l'imagerie abdominale.
14. Un superscan à la scintigraphie osseuse défini comme une scintigraphie osseuse qui démontre une augmentation marquée de la captation du radioisotope squelettique par rapport aux tissus mous en association avec une activité absente ou faible des voies génito-urinaires.
15. Augmentation de la dose ou initiation d'opioïdes pour la douleur liée au cancer ≤30 jours avant le consentement jusqu'à et y compris la randomisation.
16. Présence connue de métastases du système nerveux central.
17. Contraindications à l'utilisation de la thérapie ARAT, [Ga-68]-PSMA-11, [F-18]-DCFPyL ou [Lu-177]-PNT2002 prévue, y compris, mais sans s'y limiter, les éléments suivants :
    • Hypersensibilité aux excipients du [Ga-68]-PSMA-11, du [F-18]-DCFPyL ou du [Lu-177]-PNT2002 (acide diéthylènetriaminepentaacétique (DTPA), ascorbate de sodium, acide lascorbique, gentisate de sodium, HCl, hydroxyde de sodium).
    • Infarctus du myocarde ou événements thrombotiques artériels récents (au cours des 6 derniers mois) ou angine instable (au cours des 3 derniers mois), bradycardie ou mesure de la fraction d'éjection du ventricule gauche de 50 %.
    • Histoire des crises d'épilepsie chez les patients devant recevoir de l'enzalutamide.
18. Maladie active autre que le cancer de la vessie de bas grade non invasif sur le plan musculaire et le cancer de la peau sans mélanome.
19. Maladie concomitante susceptible de compromettre la capacité du patient à subir les procédures de l'étude.
20. Conditions psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques graves susceptibles d'entraver le respect du protocole de l'étude et du calendrier de suivi. Les patients qui voyagent doivent être capables d'effectuer des visites répétées, même s'ils font partie du groupe de contrôle.
21. Compression médullaire symptomatique ou résultats cliniques ou radiologiques indiquant une compression médullaire imminente.
22. Maladies graves concomitantes (telles que déterminées par l'investigateur), y compris, mais sans s'y limiter, insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association (voir 12.1 Annexe 1), ischémie instable, arythmie symptomatique non contrôlée, antécédents de syndrome du QT prolongé congénital, infection non contrôlée, hépatite B ou C active connue, ou autres conditions comorbides importantes qui, de l'avis de l'investigateur, entraveraient la participation ou la coopération à l'étude.