Etude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, en groupes parallèles, visant à évaluer l’efficacité, l’innocuité et la tolérabilité du dexpramipexole administré par voie orale pendant 52 semaines chez des participants atteints d’asthme sévère à éosinophiles (exhale-3).

Critères d'inclusion:

1. Formulaire de consentement éclairé et formulaire d'assentiment signés, le cas échéant.

2. Homme ou femme âgé(e) de ≥12 ans à la visite de sélection 1.

   Critères liés à l'asthme

3. Diagnostic médical documenté d'asthme pendant ≥12 mois avant la visite de sélection 1.
4. Numération des éosinophiles ≥0,30x10⁹/L lors de la visite de sélection 1. Si la valeur initiale est comprise entre 0,250x10⁹/L et 0,299x10⁹/L, elle peut être répétée une fois lors d'une visite non programmée (avant la visite de dépistage 2).
5. Traitement de l'asthme, les participants doivent satisfaire à toutes les conditions ci-dessous (points a à c) :
   1. Les participants qui ont reçu des médicaments de contrôle de l'asthme avec des corticostéroïdes inhalés à dose moyenne ou élevée (ICS ≥500 μg/jour de propionate de fluticasone en formulation de poudre sèche quotidienne ou cliniquement comparable, selon GINA 2021) sur une base régulière pendant au moins 12 mois avant la visite de dépistage 1.
   2. Traitement documenté avec une dose stable de CSI à dose moyenne ou élevée pendant au moins 3 mois avant la visite 1. Le CSI peut être contenu dans une association CSI/agoniste β2 à longue durée d'action (LABA). Les corticostéroïdes oraux quotidiens sont un médicament concomitant autorisé ; les participants qui prennent des corticostéroïdes oraux quotidiens doivent avoir une dose stable pendant les 3 mois précédant la visite de sélection 1.
   3. L'utilisation d'un ou de plusieurs médicaments d'entretien quotidiens supplémentaires pour le contrôle de l'asthme, conformément à la pratique de soins standard, est requise. L'utilisation d'une dose stable de tout autre médicament de contrôle de l'asthme doit être documentée pendant au moins 3 mois avant la visite de sélection 1.
6. VEMS₁ pré-BD ≥40% et <80% (<90% pour les participants âgés de 12 à 17 ans) de la valeur prédite lors de la visite de sélection 2.
7. Obstruction variable du flux d'air documentée par au moins un des critères suivants :
   1. Réversibilité des bronchodilatateurs lors de la visite de sélection 2, mise en évidence par une amélioration ≥12 % et ≥200 ml du VEMS₁, 15 à 30 minutes après l'inhalation de 400 µg (quatre bouffées) d'albutérol/salbutamol (≥12 % et ≥160 ml pour les participants âgés de 12 à 17 ans). Les participants qui ne remplissent pas le critère d'inclusion de la réversibilité des bronchodilatateurs mais qui ont une réversibilité ≥10% et ≥160 mL, peuvent répéter l'évaluation spirométrique de la réversibilité une fois pendant la période de dépistage, lors d'une visite non programmée au moins 7 jours avant la ligne de base.
   2. Réversibilité aux bronchodilatateurs, selon les critères ci-dessus, documentée au cours des 24 derniers mois précédant la visite 1 ou pendant la période de dépistage.
   3. Variation du débit de pointe de ≥20 % sur une période de 2 semaines, documentée au cours des 24 derniers mois précédant la visite de dépistage 1 ou pendant le dépistage.
   4. Variabilité du débit d'air dans le VEM₁ clinique ≥20 % entre deux visites cliniques consécutives, documentée au cours des 24 derniers mois précédant la visite de dépistage 1.
   5. Hyperréactivité des voies respiratoires (concentration provocatrice provoquant une chute de 20 % du VEMS₁ de la méthacholine <8 mg/mL ou autre test de bronchoprovocation cliniquement pertinent) documentée au cours des 24 derniers mois précédant la visite de dépistage 1 ou pendant le dépistage.
8. ACQ-6 ≥1,5 à la visite 2.

9. Antécédents documentés d'au moins deux exacerbations de l'asthme ayant nécessité un traitement par corticostéroïdes systémiques (intramusculaires, intraveineux ou oraux) au cours des 12 derniers mois précédant la visite de sélection 1.

   Antécédents médicaux généraux

10. Test de grossesse urinaire négatif pour les femmes en âge de procréer (WOCBP ; après la ménarche) lors des visites de dépistage et de référence.
11. Les WOCBP doivent utiliser l'une des méthodes de contrôle des naissances suivantes, de la visite de sélection 1 à la visite de fin d'étude :
    1. Une forme hautement efficace de contrôle des naissances (confirmée par l'investigateur). Les formes hautement efficaces de contrôle des naissances comprennent : une véritable abstinence sexuelle, un partenaire sexuel vasectomisé, Implanon, la stérilisation féminine par occlusion tubaire, tout dispositif intra-utérin (DIU) efficace, DIU/système intra-utérin (SIU), système intra-utérin au lévonorgestrel, ou contraceptif oral.
       • Ou

    2. Deux méthodes de contraception acceptables selon le protocole en tandem.

       Les femmes qui ne sont pas en mesure de procréer sont définies comme des femmes qui sont soit définitivement stérilisées (hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale), soit ménopausées. Les femmes seront considérées comme ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant ≥12 mois avant la date prévue pour la visite de référence, sans autre cause médicale. Les exigences suivantes, spécifiques à l'âge, s'appliquent :

    3. Les femmes âgées de moins de 50 ans seront considérées comme ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt du traitement hormonal exogène et si les taux d'hormone folliculo-stimulante se situent dans la fourchette post-ménopausique.
    4. Les femmes ≥50 ans seront considérées comme ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tout traitement hormonal exogène.

Critères d'exclusion:

Critères liés à l'asthme

1. Un participant ayant subi une exacerbation sévère de l'asthme (définie comme une détérioration de l'asthme entraînant un traitement d'urgence, une hospitalisation due à l'asthme ou un traitement par corticostéroïdes systémiques) à tout moment au cours des 4 semaines précédant la visite de sélection 1.

   Les participants qui subissent une exacerbation de l'asthme pendant la période de sélection/réintégration peuvent rester dans la phase de sélection et poursuivre les visites de l'étude 14 jours après avoir terminé leur traitement par stéroïdes oraux ou être revenus à la dose d'entretien de stéroïdes oraux qu'ils avaient avant la visite de sélection et si l'investigateur considère que le participant est revenu à son état de base.

2. Diagnostic actuel de maladies susceptibles de fausser l'interprétation des résultats de cette étude, telles que l'aspergillose broncho-pulmonaire allergique, la granulomatose éosinophile avec polyangéite, les maladies gastro-intestinales à éosinophiles, le syndrome hyperéosinophile ou les maladies pulmonaires (par exemple, la broncho-pneumopathie chronique obstructive, la fibrose pulmonaire idiopathique).

3. Infection respiratoire : Infection des voies respiratoires supérieures ou inférieures, des sinus ou de l'oreille moyenne dans les 4 semaines précédant la visite de sélection 1.

   Médicaments/procédures interdits

4. Traitement par un médicament biologique expérimental au cours des 5 derniers mois précédant la visite de sélection 1. Traitement par des médicaments expérimentaux non biologiques au cours des 30 derniers jours ou des cinq demi-vies précédant la visite d'évaluation 1, selon la période la plus longue. Traitement par GSK3511294 (anti-IL-5 à longue durée d'action) au cours des 12 derniers mois.
5. Traitement par l'un des anticorps monoclonaux suivants dans les 120 jours précédant la visite de référence : benralizumab, dupilumab, mépolizumab, reslizumab, omalizumab, tezepelumab ou tralokinumab.
6. Traitement par pramipexole (Mirapex®) dans les 30 jours précédant la date de référence.
7. Traitement avec des médicaments sélectionnés connus pour avoir un risque substantiel de neutropénie dans les 30 derniers jours avant la visite de sélection 1.

8. Procédure de thermoplastie bronchique au cours des 12 derniers mois précédant la visite de sélection 1 ou prévue au cours de l'année à venir.

   Antécédents médicaux généraux

9. Poids <40 kg lors de la visite de sélection 1.
10. Tabagisme actuel dans les 12 mois précédant la première visite de dépistage ou antécédents de tabagisme de >10 paquets-années. Le tabagisme comprend le tabac, le vapotage et/ou la consommation de marijuana.
11. Abus d'alcool ou de drogues connu ou suspecté
12. Hypertension sévère non contrôlée : tension artérielle systolique > 180 mmHg ou tension artérielle diastolique > 110 mmHg avant la visite de référence en dépit d'un traitement antihypertenseur.
13. Antécédents de tumeur maligne ayant nécessité une intervention chirurgicale (à l'exclusion d'une excision locale ou large), une radiothérapie et/ou une thérapie systémique au cours des 5 années précédant la visite de référence.
14. Antécédents d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou d'infection chronique par l'hépatite B ou C.
15. Infection parasitaire helminthique diagnostiquée dans les 24 semaines précédant la visite de sélection 1 et qui n'a pas été traitée ou qui n'a pas répondu au traitement standard.
16. Conditions médicales ou autres susceptibles d'interférer avec la capacité du participant à subir les procédures de l'étude, à respecter le calendrier des visites ou à se conformer aux exigences de l'étude.
17. Non-respect connu ou suspecté de la médication.

18. Refus ou incapacité de suivre les procédures décrites dans le protocole.

    Laboratoires de sécurité clinique

19. Nombre absolu de neutrophiles <2.000x10⁹/L lors de la visite de sélection 1 ou de la visite de sélection 2.
20. Dysfonctionnement rénal, défini par un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) <60 ml/min/1,73m² lors de la visite de sélection 2 (en utilisant la formule de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] [Levey et al, 2009] pour un âge ≥18 ans lors de la sélection ; en utilisant la formule du DFGe de Bedside Schwartz [Schwartz and Work, 2009] pour un âge \<18).

21. Maladie hépatique active définie comme toute pathologie infectieuse, néoplasique ou métabolique du foie connue ou élévation inexpliquée de l'alanine aminotransférase (ALT), de l'aspartate aminotransférase (AST), >3x la limite supérieure de la normale (LSN), ou de la bilirubine totale >2x LSN lors de la visite de sélection 2, confirmée par une nouvelle mesure anormale de la (des) valeur(s) pertinente(s), à au moins une semaine d'intervalle.

    Sécurité cardiaque

22. Antécédents d'insuffisance cardiaque de classe IV de la New York Heart Association ou dernière fraction d'éjection ventriculaire gauche connue < 25 %.
23. Antécédents d'événements cardiovasculaires majeurs (MACE) dans les 3 mois précédant la visite de référence.
24. Antécédents d'arythmie cardiaque dans les 3 mois précédant la visite de référence, non contrôlée par des médicaments ou par ablation.
25. Antécédents de syndrome du QT long.
26. Intervalle QT corrigé par Fridericia (QTcF) >450 ms pour les hommes et >470 ms pour les femmes lors de la visite de sélection 2 ou QTcF ≥480 ms pour les participants présentant un bloc de branche.

27. Anomalies cliniquement importantes de l'ECG au repos susceptibles d'interférer avec l'interprétation des modifications de l'intervalle QTcF lors de la visite de sélection 2, y compris une fréquence cardiaque inférieure à 45 battements par minute (bpm) ou supérieure à 100 bpm.

    Grossesse/allaitement

28. Femmes enceintes ou allaitantes.
29. Hommes ne souhaitant pas utiliser une méthode de contrôle des naissances acceptable pendant toute la durée de l'étude (c'est-à-dire un préservatif avec spermicide).
30. Allergie ou hypersensibilité au dexpramipexole ou à l'un de ses composants.