REMARK_001 : Étude multicentrique, ouverte, de phase II sur le RVU 120 administré par voie orale dans le traitement de l’anémie chez des patients à faible risque de syndromes myélodysplasiques (SMD)

Critères d'inclusion:

1. Consentement éclairé écrit fourni avant toute procédure liée à l'étude
2. Age ≥ 18 ans

3. Diagnostic de néoplasmes myélodysplasiques de novo (SMD) selon World Health Critères de l'Organisation (OMS) pour 2022.

   Le diagnostic sera confirmé lors de l'évaluation de dépistage.

4. Syndrome myélodysplasiques (SMD) à risque très faible, faible ou intermédiaire (SMD) avec jusqu'à 3,5 points selon Classification révisée du Système international de notation pronostique (IPSS-R) (à venir confirmé lors de l'évaluation préalable).Patients présentant del (5q) et au maximum une autre anomalie (à l'exception de la monosomie 7, del (7q), TP53mut) sont éligibles.

5. Anémie symptomatique : anémie symptomatique (toutes non transfusionnelles), faible la charge transfusionnelle (LTB) ou la charge transfusionnelle élevée (HTB) doit être documentée dans la période de référence de 16 semaines se terminant le jour de l'inclusion.

   Les patients ne doivent être enregistrés que s'il est prévu, au moment de l'enregistrement, que

   • une Hb valide et complète (au moins cinq mesures sur une période de 16 semaines) avant la première dose d'IMP) et l'historique des transfusions sera disponible sur inclusion ET
   • la moyenne de l'Hb au cours de la période de référence sera inférieure à 10 g/dL OU trois ou plus
   • des transfusions de globules rouges (RBC) auront été administrées au cours de la période de référence période documentant la dépendance transfusionnelle.

6. Aucune option de traitement du SMD approuvée selon la décision du médecin traitant médecin et sur la base des éléments suivants :

   Les patients doivent être

   • Exposition à l'ESA (et réfractaire ou intolérante) ou naïfs à l'ESA et sérum taux d'érythropoïétine > 200 U/L ET/OU
   • exposé au luspatercept (et réfractaire ou intolérant) ou naïf au luspatercept et non éligible au traitement (par exemple, non approuvé) ET/OU
   • Exposé au lénalidomide (et réfractaire ou intolérant) ou n'ayant jamais été exposé au lénalidomide et non éligible au traitement (par exemple en raison de la non-présence de del (5q))
7. Score de performance de 0-2 du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
8. Les patients doivent avoir arrêté le traitement anticancéreux pendant 2 semaines ou 5 demi-vies, selon la durée la plus longue
9. Paramètres de laboratoire cliniques comme suit :
   • Nombre de globules blancs périphériques (WBC), pas de limite supérieure ou inférieure lors du dépistage, mais doit être 10 x 109/L avant la première dose du médicament à l'étude
   • Numération plaquettaire > 25 000/μL
   • Albumine sérique ≥ 30 g/L (3,0 g/dL)
   • Coagulation normale (ratio international normalisé (INR) élevé, prothrombine temps ou temps de thromboplastine partielle activée (APTT) 1,3 x LSN (acceptable)
   • Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3 fois le limite supérieure de la normale (ULN)
   • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN
   • Clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min
   • Protéines urinaires 2+ (mesurées par bandelette) ou ≤ 1 000 mg/24 heures d'urine
10. Fonction cardiaque adéquate confirmée par la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 40 % selon l'échocardiographie ou le scan MUGA (Multiple Gated Acquisition)
11. Pour les femmes en âge de procréer (FCBP), un test de grossesse sérique négatif doit à confirmer avant l'inscription. La FCBP doit s'engager à utiliser une méthode hautement efficace de contraception pendant la participation à l'étude et jusqu'à 28 semaines (6,5 mois) après dernière dose du médicament à l'étude. Les femelles doivent également s'abstenir de donner du sang ou des ovules au cours de la même période.
12. Pour les hommes, une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant l'étude participation jusqu'à 28 semaines (6,5 mois) après la dernière dose du médicament à l'étude, si le patient est sexuellement actif avec un FCBP. Les hommes doivent également s'abstenir de donner du sang ou du sperme au cours de la même période.
13. L'investigateur considère que le patient est apte à participer à la clinique étudier en évaluant qu'ils :
    • Comprendre les exigences de l'étude clinique et pouvoir donner des informations consentement.
    • Peut se conformer aux exigences posologiques des médicaments de l'étude et à toutes les exigences liées à l'étude les procédures et les évaluations ; et
    • Ne sont pas considérés comme potentiellement peu fiables et/ou non coopératifs
14. A reçu tous les vaccins contre la maladie à coronavirus 19 (COVID-19) par pays concerné directives nationales.

Critères d'exclusion:

1. Incapacité à avaler et à conserver les médicaments oraux.
2. Le patient n'accepte pas le prélèvement de moelle osseuse pendant le dépistage et après le traitement.
3. Traitement antérieur à l'azacitidine (injectable ou orale) ou à la décitabine.
4. Le patient a besoin médicalement d'un traitement avec les médicaments suivants qui sont interdits au cours de l'essai ou a été exposé à l'un de ces médicaments 14 jours avant la première dose du lutin: Agent stimulant l'érythropoïèse (ESA) ou luspatercept ; Facteur stimulant les colonies de granulocytes (G-CSF) et colonie de granulocytes-macrophages facteur stimulant (GM-CSF) ; Lénalidomide ; Un autre médicament ou dispositif expérimental,
5. Traitement par chélation du fer
6. Traitement antérieur avec un ou plusieurs traitements ciblant le CDK8.
7. Atteinte active du système nerveux central (SNC).
8. Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant la première dose de médicament à l'étude.
9. Preuve d'une infection bactérienne, fongique ou virale systémique continue et non contrôlée et états inflammatoires aigus (y compris la pancréatite)
10. Greffe de cellules souches hématopoïétiques dans les 120 jours précédant la première dose de l'étude médicament.
11. Maladie aiguë du greffon contre l'hôte (GVHD) active de grade 2 à 4, active modérée à sévère GVHD chronique ou nécessité de prendre des médicaments immunosuppresseurs systémiques pour la GVHD.
12. Séropositivité connue ou antécédents d'infection virale active chez l'homme virus de l'immunodéficience (VIH).
13. Maladie hépatique importante persistante, telle qu'une cirrhose, une atteinte hépatique d'origine médicamenteuse, hépatite active ou hépatite chronique persistante B et/ou C :
    • Résultats positifs des tests sérologiques ou d'amplification en chaîne par polymérase (PCR) pour les cas aigus ou infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB). Patients dont le statut d'infection par le VHB ne peut pas être déterminé par des tests sérologiques ; les résultats doivent être négatifs pour le VHB par PCR pour être éligible à la participation à l'étude.
    • Infection aiguë ou chronique par le virus de l'hépatite C (VHC). Patients positifs
    • pour le VHC, les anticorps doivent être négatifs pour le VHC par PCR pour être éligibles à l'étude participation
14. Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant modifier de manière significative l'absorption du RVU120 (par ex. inflammation intestinale active) maladie, maladie ulcéreuse, syndrome de malabsorption, syndrome de l'intestin court, nausées, vomissements ou diarrhée incontrôlés).
15. Pneumopathie d'origine médicamenteuse en cours.
16. Participation simultanée à un autre essai clinique expérimental.
17. Prendre des médicaments, des suppléments à base de plantes ou d'autres substances (y compris le tabagisme) qui sont connus pour être de puissants inhibiteurs ou des inducteurs modérés/puissants ou sensibles substrats du CYP1A2, en moins de 5 demi-vies, avant la première dose de l'étude médicament. Toute exception doit être discutée avec l'enquêteur coordinateur. Pour En clair, le vapotage (utilisation de cigarettes électroniques) n'est pas considéré comme du tabagisme.
18. Dysfonction cardiaque significative définie comme un infarctus du myocarde dans les 12 mois suivant première dose du médicament à l'étude, cœur de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA) échec, dysrythmies incontrôlées ou angine mal contrôlée.

19. Je prends actuellement des médicaments qui sont documentés, dans la notice du médicament, comme ayant un risque de provoquer une prolongation de l'intervalle QTc ou des torsades de pointes (TdP) en 5 demi-vies, avant la première dose du médicament à l'étude.

    Toute exception doit être discutée avec l'enquêteur coordinateur.

20. Antécédents personnels ou familiaux d'arythmie ventriculaire grave ou d'intervalle QT corrigé pour tenir compte de la fréquence cardiaque (QTc) ≥ 470 ms.
21. Tout autre problème médical antérieur ou actuel, maladie intercurrente, chirurgie antécédents, résultats d'un examen physique ou d'un électrocardiogramme (ECG), anomalies biologiques, ou circonstance atténuante (dépendance à l'alcool ou à la drogue, par exemple) qui, dans L'opinion de l'investigateur pourrait mettre en danger la sécurité du patient ou interférer avec objectifs de l'étude.

22. Antécédents de tumeurs malignes autres que la leucémie myéloïde aiguë (LAM) ou le SMD, sauf le patient était indemne de la maladie depuis 5 ans ou plus avant le dépistage.

    Les exceptions à la limite de 5 ans et plus incluent l'historique des éléments suivants :

    • carcinome basocellulaire de la peau
    • carcinome épidermoïde non métastatique de la peau
    • carcinome in situ du col de l'utérus
    • carcinome in situ du sein
    • carcinome in situ de la vessie
    • découverte histologique fortuite d'un cancer de la prostate (tumeur/ganglier/métastase [TNM] stade T1a ou T1b).
23. Femmes gravides ou allaitantes