Traitement néoadjuvant et adjuvant par Durvalumab / Tremelimumab chez les patients atteints de CHC traités par électroporation en intention curatrice : Étude prospective multicentrique française de phase 2 « DUMELEP »

Critères d'inclusion:

• Patients adultes  de sexe masculin ou féminin
• Diagnostic histologique ou radiologique de carcinome hépatocellulaire
• Patients présentant un carcinome hépatocellulaire nouvellement diagnostiqué ou récurrent (après une procédure curative antérieure effectuée au moins 6 mois avant l'inclusion) éligibles à une ablation percutanée : carcinome hépatocellulaire uninodulaire ≥ 2 cm et ≤ 5 cm, sans invasion vasculaire macroscopique.; ou un carcinome hépatocellulaire multinodulaire : maximum 3 nodules ≤ 3 cm
• Poids corporel >30 kg
• Statut de la fonction hépatique Classe A de Child-Pugh
• Statut de performance de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) de 0 ou 1.
• Fonctionnement adéquat de la moelle osseuse, du foie et des reins, tel qu'évalué par les tests de laboratoire suivants :
• Bilirubine totale ≤ 2 mg/dL
• Créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale
• Lipase ≤ 2 x  limite supérieure de la normale
• Temps de prothrombine - rapport international normalisé (PT-INR) < 2,3 et PTT < 1,5
• Débit de filtration glomérulaire (DFG) ≥ 30 ml/min/1,73 m2
• Espérance de vie ≥ 3 mois
• Les femmes en âge de procréer doivent accepter une méthode de contraception efficace jusqu'à 3 mois après la dernière perfusion de durvalumab et éviter toute grossesse.
• Patients affiliés à un système de sécurité sociale
• Consentement éclairé écrit signé (les patients doivent être exempts de tutelle, curatelle ou sauvegarde de justice)
• Hémoglobine ≥9,0 g/dL
• Numération absolue des neutrophiles  ≥1,0 × 109/L
• Numération plaquettaire ≥75 × 109/L
• Bilirubine sérique ≤1,5 x la limite supérieure de la normale  de l'établissement. (Ceci ne s'applique pas aux patients présentant un syndrome de Gilbert confirmé (hyperbilirubinémie persistante ou récurrente principalement non conjuguée en l'absence d'hémolyse ou de pathologie hépatique), qui ne seront autorisés qu'après consultation de leur médecin).
• AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤5x limite supérieure de la normale  
• Clairance de la créatinine mesurée (CL) >40 mL/min ou clairance de la créatinine calculée CL>40 mL/min par la formule Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976) ou par une collecte d'urine de 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine : Hommes : Clairance de la créatinine (ml/min) = poids (kg) x (140 - âge) 72 x créatinine sérique (mg/dl) Femmes : Clairance de la créatinine (ml/min) = poids (kg) x (140 - âge) x 0,85 72 x créatinine sérique (mg/dL)
• Le patient est désireux et capable de respecter le protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris de suivre le traitement et de se soumettre aux visites et examens prévus, y compris le suivi.
• Les patients doivent avoir une espérance de vie d'au moins 12 semaines.
• Au moins une lésion, non irradiée précédemment, est considérée comme une lésion cible RECIST 1.1 lors de la pré-inclusion/inclusion. L'évaluation de la tumeur par scanner  ou imagerie par résonance magnétique (IRM) doit être réalisée dans les 28 jours précédant l'inclusion.
• Les patients infectés par le VHC doivent être pris en charge conformément aux recommandations internationales.
• Thérapie antivirale en cas d'infection active par le VHB ou de portage inactif.

Critères de non-inclusion

• Patients présentant des contre-indications à la procédure d'ablation percutanée  (stimulateurs cardiaques ou patients ayant des antécédents d'arythmie cardiaque  ascite, coagulopathie, infection en cours).
• Patients présentant une contre-indication à l'injection intraveineuse d'un produit de contraste, qu'il s'agisse de gadolinium ou d'iodate
• Transplantation hépatique antérieure
• Carcinome hépatocellulaire  non contrôlé défini par l'absence de rémission > 6 mois après résection ou ablation percutanée au moment de l'inclusion.
• Traitement systémique antérieur du carcinome hépatocellulaire  en particulier les agents ciblant la costimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle (y compris ceux ciblant PD-1, PD-L1 ou PD-L2, CD137, ou l'antigène Tlymphocyte cytotoxique [CTLA-4]).
• Patients présentant une infection à VHB non contrôlée et une charge virale supérieure à 100 UI/mL.
• Patients présentant de grosses varices œsophagiennes avec risque d'hémorragie qui ne sont pas traitées par une intervention médicale conventionnelle.
• Antécédents passés ou concomitants de néoplasme autre que le carcinome hépatocellulaire , à l'exception du carcinome in situ du col de l'utérus et/ou du cancer de la peau sans mélanome et des tumeurs superficielles de la vessie. Tout cancer traité de manière curative 3 ans avant l'entrée dans l'étude est autorisé.
• Procédure chirurgicale majeure ou blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant l'inscription.
• Insuffisance cardiaque congestive NYHA ≥ classe 2
• Angine de poitrine instable ou infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inclusion dans l'étude
• Hypertension de grade 3 (sévère) ≥180 et/ou ≥110 mmHG (systolique et diastolique, selon la National Heart Foundation 2016)
• Patients atteints de phéochromocytome
• Ascite réfractaire selon la définition des lignes directrices de l'EASL (ascite qui ne peut pas être mobilisée ou dont la récurrence précoce ne peut pas être évitée en raison d'un manque de réponse à la restriction sodique et au traitement diurétique).
• Protéinurie persistante de NCI-CTCAE version 5.0 ≥ Grade 3
• Infection en cours > Grade 2 selon NCI-CTCAE version 5.0.
• Les patients atteints d'hépatite B chronique ou porteurs inactifs du VHB doivent être sous traitement anti-VHB.
• Saignement cliniquement significatif NCI-CTCAE version 5.0 ≥ Grade 3 dans les 30 jours précédant l'inclusion.
• Toute condition psychologique, familiale, sociologique, géographique, maladie ou condition médicale qui pourrait compromettre la sécurité du patient et/ou son respect du protocole de l'étude et de la procédure de suivi.
• Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Plaie, ulcère ou fracture osseuse ne cicatrisant pas
• Hypersensibilité connue au médicament de l'étude ou aux excipients de la formulation
• Toute condition de malabsorption
• Allaitement Allaitement * Grossesse
• Les femmes enceintes ou allaitantes ou les hommes ou femmes en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser un moyen de contraception efficace entre la sélection et 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie ou 180 jours après la dernière dose de durvalumab et de trémélimumab en thérapie combinée.
• Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 6 derniers mois.
• participation simultanée à une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle
• Toute toxicité non résolue NCI CTCAE Grade ≥2 d'une thérapie anticancéreuse antérieure à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion :
  1. Les patients présentant une neuropathie de grade ≥2 seront évalués au cas par cas après consultation du médecin de l'étude.
  2. Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne peut raisonnablement s'attendre à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab ou tremelimumab peuvent être inclus uniquement après consultation du médecin de l'étude.
• Toute chimiothérapie, IP, thérapie biologique ou hormonale concomitante pour le traitement du cancer.

L'utilisation concomitante d'une thérapie hormonale pour des conditions non liées au cancer (par exemple, une thérapie de remplacement hormonal) est acceptable. \N- Modifier si nécessaire en fonction des études d'association avec d'autres agents anticancéreux.

• Procédure chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose d'IP. Remarque : la chirurgie locale de lésions isolées à des fins palliatives est acceptable.
• Antécédents de transplantation d'organes allogènes.
• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie inflammatoire de l'intestin [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Graves, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.) Les exceptions à ce critère sont les suivantes :
  1. Les patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
  2. Patients souffrant d'hypothyroïdie (par exemple, à la suite d'un syndrome de Hashimoto) et dont l'état est stable grâce à un traitement hormonal de substitution.
  3. Toute affection cutanée chronique ne nécessitant pas de traitement systémique
  4. Les patients n'ayant pas eu de maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus, mais uniquement après consultation du médecin de l'étude.
  5. Patients souffrant de maladie cœliaque contrôlée par le seul régime alimentaire
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque, maladie pulmonaire interstitielle, troubles gastro-intestinaux chroniques graves associés à une diarrhée, ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude, augmenteraient considérablement le risque de subir des effets indésirables ou compromettraient la capacité du patient à donner son consentement éclairé par écrit.
• Antécédents d'une autre tumeur maligne primaire, à l'exception de :
  1. Maladie maligne traitée avec une intention curative et sans maladie active connue ≥5 ans avant la première dose d'IP et présentant un faible risque potentiel de récidive.
  2. Cancer de la peau sans mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate et ne présentant pas de signe de maladie.
  3. Carcinome in situ adéquatement traité sans preuve de maladie
• Antécédents de carcinomatose leptoméningée.
• L'étude exclut les patients présentant des métastases cérébrales ou une compression de la moelle épinière : Les patients chez qui l'on soupçonne la présence de métastases cérébrales au moment de la sélection doivent subir une IRM (de préférence) ou une tomodensitométrie (CT) du cerveau, de préférence avec contraste IV, avant d'être admis à l'étude. Les métastases cérébrales ne seront pas considérées comme des lésions cibles RECIST au départ si l'étude autorise les patients présentant des métastases cérébrales.
• Les métastases du système nerveux central (SNC) non traitées et/ou la méningite carcinomateuse identifiée soit sur l'imagerie cérébrale de référence (RECIST) pour plus de détails sur la modalité d'imagerie) obtenue pendant la période de dépistage ou identifiée avant la signature de l'ICF. Les patients dont les métastases cérébrales ont été traitées peuvent participer à condition de présenter une stabilité radiographique (définie par deux images cérébrales, toutes deux obtenues après le traitement des métastases cérébrales).

Ces images doivent être obtenues à au moins quatre semaines d'intervalle et ne montrer aucun signe de progression intracrânienne). En outre, tout symptôme neurologique apparu à la suite des métastases cérébrales ou de leur traitement doit avoir disparu ou être stable, sans utilisation de stéroïdes, ou être stable avec une dose de stéroïdes ≤10mg/jour de prednisone ou son équivalent \Net des anticonvulsivants \Npendant au moins 14 jours avant le début du traitement. Les métastases cérébrales ne seront pas considérées comme des lésions cibles RECIST au départ.

• Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque en utilisant la formule de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculé à partir de 3 ECG (dans les 15 minutes et à 5 minutes d'intervalle).
• Antécédents d'immunodéficience primaire active
• Connaissance d'un test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps VIH 1/2 positifs) ou d'une infection tuberculeuse active (évaluation clinique pouvant inclure les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, ou le test de tuberculose conformément aux pratiques locales).
• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab ou de tremelimumab. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :
  1. Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire).
  2. Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent.
  3. Stéroïdes en prémédication de réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication de tomodensitométrie).
• Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose d'IP. Note : Les patients, s'ils sont enrôlés, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant le traitement IP et jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IP.
• Les femmes enceintes ou qui allaitent, ou les hommes ou les femmes en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser un moyen de contraception efficace entre le dépistage et 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie ou 180 jours après la dernière dose de durvalumab et de trémélimumab en thérapie combinée.
• Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments de l'étude ou à l'un de ses excipients.
• randomisation ou traitement antérieur dans le cadre d'une étude clinique antérieure sur le durvalumab et/ou le tremelimumab, quelle que soit l'affectation du bras de traitement.
• Patients ayant déjà reçu un anti-PD-1, un anti-PD-L1 ou un anti-CTLA-4 :
  1. Ne doivent pas avoir subi de toxicité ayant entraîné l'arrêt définitif de l'immunothérapie antérieure.
  2. Tous les Effets indésirables survenus lors d'une immunothérapie antérieure doivent avoir complètement disparu ou être revenus à leur niveau de base avant la sélection pour cette étude.
  3. Les patients ne doivent pas avoir présenté d'Effets indésirables  liés à l'immunité de grade ≥3 ou d'Effets Indésirables I neurologique ou oculaire lié à l'immunité de quelque grade que ce soit pendant qu'ils recevaient une immunothérapie antérieure. NOTE : Les patients présentant un EI endocrinien de ≤Grade 2 sont autorisés à s'inscrire s'ils sont maintenus de manière stable par un traitement de substitution approprié et s'ils sont asymptomatiques.
  4. Les patients ne doivent pas avoir eu besoin d'une immunosuppression supplémentaire autre que des corticostéroïdes pour la prise en charge d'un Effet Indésirable  ne doivent pas avoir connu de récidive d'un Effet Indésirable  et ne doivent pas actuellement avoir besoin de doses d'entretien de > 10 mg de prednisone ou d'un équivalent par jour.