Une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle de l’encorafénib et du binimétinib associé au pembrolizumab comparé à un placebo associé au pembrolizumab chez des patients atteints d’un mélanome localement avancé, métastatique ou non résécable et porteur d’une mutation braf v600ek

Critères d'inclusion:

• Participants de sexe masculin ou féminin ≥ 18 ans au moment du consentement éclairé.
• Participants désireux et capables de se conformer à toutes les visites prévues, au plan de traitement, aux tests de laboratoire, aux considérations relatives au mode de vie et aux autres procédures de l'étude.
• Mélanome cutané non résécable (stade IIIB, IIIC ou IIID) ou métastatique (stade IV) confirmé histologiquement, selon la 8ème édition de l'AJCC.
• Présence d'au moins une lésion mesurable détectée par des méthodes radiologiques et/ou photographiques selon RECIST v1.1.
• Statut de performance ECOG 0 ou 1.
• Preuve documentée d'une mutation BRAF V600E ou V600K dans le tissu tumoral du mélanome, déterminée précédemment par PCR ou par un test de laboratoire local basé sur la NGS (par exemple, test approuvé par la FDA américaine, diagnostic in vitro marqué CE [conformité européenne] dans les pays de l'UE, ou équivalent), obtenu au cours de soins cliniques normaux, dans un laboratoire certifié CLIA ou similaire.
• Soumission de tissus tumoraux adéquats (archivés ou nouvellement obtenus ; blocs ou lames au(x) laboratoire(s) central(aux) du promoteur pendant la période de sélection et avant l'inscription (SLI)/la randomisation (phase 3).
• N'ont pas reçu de traitement systémique de première ligne pour un mélanome métastatique ou localement avancé non résécable.
• Fonctionnement adéquat de la moelle osseuse et des fonctions hépatiques et rénales.
• Capable de donner un consentement éclairé signé.

Critères d'exclusion:

• Autre condition médicale ou psychiatrique, y compris des idées/comportements suicidaires récents (au cours de l'année écoulée) ou actifs, ou une anomalie de laboratoire susceptible d'augmenter le risque de participation à l'étude ou, selon le jugement de l'investigateur, de rendre le participant inapproprié pour l'étude (y compris, mais sans s'y limiter, un participant qui progresse rapidement ou présente des symptômes liés à la tumeur cliniquement significatifs, selon le jugement de l'investigateur).
• Mélanome muqueux ou oculaire.
• Diagnostic d'une immunodéficience ou d'une maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des deux dernières années (c'est-à-dire avec utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs).
• Allergies médicamenteuses multiples ou graves cliniquement significatives, intolérance aux corticostéroïdes topiques ou réactions d'hypersensibilité graves après traitement (y compris, mais sans s'y limiter, érythème polymorphe majeur, dermatose linéaire à IgA, nécrolyse épidermique toxique et dermatite exfoliative).
• Incapacité d'avaler, de retenir et d'absorber des médicaments par voie orale.
• Atteinte de la fonction gastro-intestinale ou maladie pouvant altérer de manière significative l'absorption de l'intervention orale de l'étude (par exemple, nausées, vomissements ou diarrhée non contrôlés, syndrome de malabsorption, y compris le syndrome de malabsorption secondaire à une intervention chirurgicale gastro-intestinale antérieure).
• Maladies cardiovasculaires cliniquement significatives,
• Histoire d'événements thromboemboliques ou cérébrovasculaires ≤ 12 semaines avant l'inscription (SLI)/la randomisation (phase 3). Les exemples incluent les accidents ischémiques transitoires, les accidents vasculaires cérébraux, les thromboses veineuses profondes hémodynamiquement significatives (c'est-à-dire massives ou sub-massives) ou les embolies pulmonaires.
• Histoire ou preuve actuelle d'OVR ou facteurs de risque actuels d'OVR (par exemple, glaucome ou hypertension oculaire non contrôlés, antécédents d'hyperviscosité ou de syndromes d'hypercoagulabilité)
• Maladie neuromusculaire concomitante associée à un risque d'élévation de la CK (par exemple, myopathies inflammatoires, dystrophie musculaire, sclérose latérale amyotrophique, amyotrophie spinale).
• Pneumopathie non infectieuse en cours ou antécédents de pneumopathie non infectieuse nécessitant des stéroïdes, ou antécédents de pneumopathie radique
• Preuve d'une infection par le VHB ou le VHC.
• Histoire connue d'un test positif pour le VIH ou d'un SIDA connu.
• Toute infection active nécessitant un traitement thérapeutique systémique dans les 2 semaines précédant l'inscription (SLI)/la randomisation (phase 3).
• Participants présentant des métastases cérébrales symptomatiques antérieures ou actuelles, une maladie leptoméningée ou d'autres métastases actives du SNC.
• Autre tumeur maligne concomitante ou antérieure dans les 2 ans précédant l'entrée dans l'étude, à l'exception du cancer de la peau basocellulaire ou spinocellulaire traité de manière curative, du néoplasme intraépithélial de la prostate, du carcinome in situ du col de l'utérus, de la maladie de Bowen et du cancer de la prostate de Gleason ≤
  6.Les participants ayant des antécédents d'autres cancers traités de manière curative doivent être examinés avec le promoteur ou la personne désignée avant de participer à l'étude.
• Participants ayant déjà reçu puis interrompu l'encorafénib et/ou le binimétinib et/ou l'anti-PD-1/-L1 en raison d'une toxicité sévère.
• Pour les participants à la SLI uniquement : Utilisation actuelle ou besoin anticipé d'aliments ou de médicaments qui sont des inhibiteurs modérés ou forts connus du CYP3A4 pendant la sélection et pendant la période d'évaluation des DLT
• Le participant n'a pas récupéré au grade ≤ 1 des effets toxiques d'un traitement antérieur et/ou des complications d'une intervention chirurgicale antérieure avant l'inscription (SLI)/la randomisation (phase 3).
• Réception de médicaments ou de traitements définis par le protocole en dehors des intervalles requis avant l'inscription (SLI)/la randomisation (phase 3):
• Administration antérieure d'un médicament expérimental ≤ 6 mois avant l'inscription (SLI)/la randomisation (phase 3).
• Sensibilité ou contre-indication connue à l'un des composants de l'intervention de l'étude (encorafénib, binimétinib et pembrolizumab), ou à leurs excipients.
• Enceinte, confirmée par un résultat positif au test de laboratoire β-hCG, ou allaitement (lactation).
• Le personnel du site de l'investigateur ou les employés de Pfizer directement impliqués dans la conduite de l'étude, le personnel du site autrement supervisé par l'investigateur, et les membres de leurs familles respectives.