La maladie de Sjögren est une maladie auto-immune qui touche environ 0,1 % de la population, avec une prédominance féminine (neuf patients sur dix sont des femmes). Elle se caractérise par une infiltration de cellules immunitaires au niveau des glandes salivaires et lacrymales, responsable d'une sécheresse buccale et oculaire, de douleurs articulaires et d'une fatigue souvent importante. Chez près de 40 % des patients, la maladie s'accompagne de manifestations inflammatoires systémiques pouvant atteindre différents organes. Les formes les plus sévères exposent également à un risque accru de lymphome, qui concerne 5 à 10 % des patients au cours de l'évolution.
La maladie peut survenir de façon isolée ou être associée à d'autres maladies auto-immunes, comme le lupus systémique, la sclérodermie ou les myopathies inflammatoires. Elle est marquée par une activation excessive des lymphocytes B, un mécanisme clé de sa physiopathologie. Un des mécanismes importants de cette activation est l’augmentation de la cytokine BAFF, mise en évidence par l’équipe du Pr Xavier Mariette, chef du service d’immuno-rhumatologie à l’hôpital Bicêtre AP-HP, professeur de rhumatologie à l’Université Paris-Saclay, et directeur de l’équipe auto-immunité au sein du laboratoire immunologie des maladies virales, auto-immunes, hématologiques et bactériennes (IMVA-HB – Univ. Paris-Saclay/Inserm/CEA) (Mariette X et al, Ann Rheum Dis 2003). Jusqu'à présent, aucun traitement spécifique n'avait démontré son efficacité dans cette maladie.
Les essais de phase III NEPTUNUS 1 et NEPTUNUS 2 ont évalué l'efficacité du ianalumab chez des patients présentant une maladie de Sjögren isolée avec activité systémique modérée à sévère et des auto-anticorps caractéristiques de la maladie. Dans les deux essais, le critère principal était l'évolution du score d'activité systémique ESSDAI.
NEPTUNUS 1 a inclus 275 patients recevant soit une injection sous-cutanée mensuelle de 300 mg de ianalumab, soit un placebo. NEPTUNUS 2 a compté 504 patients, répartis entre trois groupes : ianalumab tous les mois, ianalumab tous les trois mois ou placebo.
Le critère principal a été atteint dans les deux études. Le traitement a permis une réduction supplémentaire de l'activité de la maladie par rapport au placebo de 1,3 point dans NEPTUNUS 1(p=0.05) et de 1,0 point dans NEPTUNUS 2 (p=0.03). Il y avait un effet dose, puisque dans NEPTUNUS 2, l’ianalumab administré tous les trois mois n’a pas atteint le critère d’évaluation principal par rapport au placebo. L'état de santé global, évalué par les patients et par les médecins sur une échelle de 0 à 100, a été significativement améliorée dans NEPTUNUS 1 : l’ianalumab administré une fois par mois a entraîné respectivement, par rapport au placebo, une réduction supplémentaire du score d’évaluation globale par le médecin de −5,5 (−10,1 ; −0,9) et du score d’évaluation globale par le patient de −6,6 (−11,4 ; −1,8). Aucune différence significative n’a été observée dans l’étude Neptunus 2. De même, aucune différence significative n’a été observée dans les deux études sur les autres critères secondaires que sont le changement du score ESSPRI, évaluant les symptômes spécifiques des patients, ainsi que le pourcentage de patients ayant une réponse définie par le score ESSDAI. Les biomarqueurs de la maladie, tels que le complément et le facteur rhumatoïde, ont évolué favorablement dans les deux études et pour les deux doses d’ianalumab. Une baisse prolongée des IgG est restée rare (3,7 % des patients dans NEPTUNUS 1 et 1,2 % dans NEPTUNUS 2). Enfin, le traitement a présenté un profil de tolérance favorable. L’effet indésirable le plus fréquent était constitué par les infections, sans différence entre les groupes (56,9 % pour le groupe ianalumab mensuel et 58,7 % pour le placebo dans NEPTUNUS 1 et 54,8 % pour le groupe ianalumab mensuel et 66,9 % pour le placebo dans NEPTUNUS 2). De même, aucune différence n’a été observée concernant le taux d’infections graves (2,2 % pour le ianalumab mensuel et 0,7 % pour le placebo dans NEPTUNUS 1 et 3,0 % pour le groupe ianalumab mensuel et 4,7 % pour le placebo dans NEPTUNUS 2)
Si le bénéfice observé peut sembler modeste en valeur absolue sur le score ESSDAI dont le seuil est > 5 pour définir une activité modérée et > 13 pour définir une activité forte, il est reproduit de manière cohérente dans les deux essais malgré un effet placebo particulièrement marqué (diminution de l'ESSDAI de 5,1 et 5,5 points respectivement). Cet important effet placebo pourrait s'expliquer par les attentes suscitées par ce premier essai de phase III dans la maladie, par la difficulté d'évaluer le score ESSDAI dans des centres moins spécialisés, ainsi que par la poursuite autorisée des traitements de fond habituels, notamment les corticoïdes, l'hydroxychloroquine ou le méthotrexate.
Ces résultats illustrent l'apport de la recherche translationnelle dans l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques pour les maladies auto-immunes complexes. Ils ouvrent la perspective, pour la première fois, à un traitement spécifiquement indiqué chez les patients atteints de maladie de Sjögren présentant une activité systémique modérée à sévère.
Plusieurs centres français ont participé à l’étude NEPTUNUS 1 : hôpitaux Lariboisière, Cochin – Port-Royal et Pitié-Salpêtrière AP-HP, CHU de Lille, hôpital de la Conception au CHU de Marseille, CHU de Saint-Etienne, CHU de Grenoble, CHU de Caen, CHU de Dijon. Pour l’étude NEPTUNUS 2, il s’agit de : hôpital Bicêtre AP-HP, CHU de Brest, CH du Mans, CHU de Bordeaux, CHU de Strasbourg et CHU d’Angers.
Références : Xavier Mariette, Thomas Grader-Beck, Stephanie Finzel, Elena Schiopu, Athena Papas, Valerie Devauchelle-Pensec, Monika Sopala, Xiaofeng Zeng, Ghaith Noaiseh, Tsutomu Takeuchi, Uma Kumar, Josef Hermann, Hiroki Ozawa, Robert Fox, Susan Zong, Deepak Narayanswamy, Xiaomei Li, Wen-Lin Luo, Janice Woznicki, Laurie Debonnett, Xuan Zhu, Linchen He, Franziska Matzkies, Angelika Jahreis, Devendra Kumar Jain, Brian Porter, Carol Lau, Thomas Dörner, Sara S. McCoy, Simon J. Bowman, Wolfgang Hueber - NEJM