Essai de 26 semaines, randomisé, en double aveugle, international, multicentrique, contrôlé par comparateur actif, à deux bras et en groupes parallèles, comparant l’inhalateur doseur chf 5993 100/6/12,5 μg (association fixe de dipropionate de béclométasone en formulation extrafine plus fumarate de formotérol plus bromure de glycopyrronium) à l’inhalateur doseur chf 1535 200/6μg (association fixe de dipropionate de béclométasone en formulation extrafine plus fumarate de formotérol) chez des sujets asthmatiques non contrôlés par des doses moyennes de corticoïdes inhalés en association avec des ß2-agonistes de longue durée d’action (mistic)

Phase principale :

Critères d'inclusion:

1. Consentement éclairé : Consentement éclairé écrit du sujet obtenu avant toute procédure liée à l'étude.
2. Sexe et âge : Sujets de sexe masculin ou féminin âgés de ≥ 18 ans et ≤ 75 ans.
3. Diagnostic d'asthme : Diagnostic documenté d'asthme persistant depuis au moins 1 an selon les recommandations GINA (Boîte 1-2, rapport GINA 2021), avec un diagnostic antérieur à l'âge de 40 ans.
4. Thérapie stable pour l'asthme : Traitement stable avec une dose moyenne de corticostéroïdes inhalés (ICS) (dose quotidienne de BDP extrafine > 200 et ≤ 400 µg ou dose cliniquement comparable, comme décrit dans la boîte 3-6 de GINA 2021) plus un agoniste ß2 à action prolongée (LABA) (formotérol 24 µg ou salmétérol 100 µg ou vilantérol 25 µg ou autre dose approuvée de LABA cliniquement comparable) pendant au moins 4 semaines avant le dépistage.
5. Fonction pulmonaire : Un FEV1 pré-bronchodilatateur 80 % de la valeur normale prédite, après un lavage approprié des bronchodilatateurs, lors des visites de dépistage et de randomisation.
6. Réactivité aux bronchodilatateurs : Augmentation démontrée du FEV1 > 12 % et > 200 mL par rapport à la ligne de base dans les 30 minutes suivant l'inhalation de 400 µg de salbutamol pMDI (selon les directives ATS/ERS).
7. Ratio post-bronchodilatateur FEV1/FVC : Ratio ≥ 0,5 dans les 30 minutes suivant l'inhalation de 400 µg de salbutamol pMDI lors du dépistage (selon les directives ATS/ERS).
8. Mauvaise maîtrise de l'asthme : Preuve d'un asthme mal contrôlé ou incontrôlé basée sur un score d'Asthma Control Questionnaire© (ACQ-7) ≥ 1,5 lors du dépistage et de la randomisation.
9. Antécédents d'exacerbations d'asthme : Antécédents documentés d'une ou plusieurs exacerbations d'asthme nécessitant un traitement par corticostéroïdes systémiques ou visite aux urgences ou hospitalisation dans les 3 dernières années précédant le dépistage.
10. Volonté et capacité :
    • d'utiliser correctement les inhalateurs pMDI ;
    • d'effectuer toutes les procédures liées à l'essai, y compris des tests de fonction pulmonaire techniquement acceptables ;
    • d'utiliser correctement le e-Diary / le débitmètre de pointe électronique.
11. Femmes :
    • a. Femme en âge de procréer (WOCBP) remplissant l'un des critères suivants : i. WOCBP avec partenaires masculins fertiles : elles et/ou leur partenaire doivent être disposés à utiliser une méthode de contraception hautement efficace depuis la signature du consentement éclairé jusqu'à l'appel de suivi ; ou ii. WOCBP avec partenaires masculins non fertiles (la contraception n'est pas requise dans ce cas).
    • b. Patiente non en âge de procréer définie comme physiologiquement incapable de devenir enceinte (c'est-à-dire post-ménopausée ou stérile de façon permanente. La ligature des trompes ou les interventions chirurgicales partielles ne sont pas acceptables. Si indiqué, à la demande de l'investigateur, le statut post-ménopausé peut être confirmé par des niveaux d'hormone folliculo-stimulante (selon les plages de laboratoire locales).

Critères d'exclusion:

1. Femme enceinte ou allaitante : La grossesse est définie comme l'état d'une femme après conception et jusqu'à l'interruption de la gestation, confirmée par un test de grossesse positif (test de grossesse sanguin à effectuer lors de la visite de dépistage et test de grossesse urinaire à réaliser avant la randomisation).
2. Conformité à la médication de l'étude et achèvement du e-Diary 50 % à la randomisation.
3. Antécédents d'asthme "haut risque" : Antécédents d'asthme quasi mortel ou hospitalisation pour asthme en soins intensifs qui, selon le jugement de l'investigateur, peuvent placer le sujet à un risque excessif s'il était inclus dans cette étude.
4. Exacerbation récente de l'asthme : Hospitalisation, admission aux urgences ou utilisation de corticostéroïdes systémiques pour une exacerbation de l'asthme dans les 4 semaines précédant la visite de dépistage ou pendant la période de préparation.
   Remarque : Les sujets ayant subi une exacerbation pendant la période de préparation peuvent être re-dépistés une fois, au moins 4 semaines après récupération.
5. Asthme non persistant : Asthme induit par l'exercice, asthme saisonnier (comme seul diagnostic lié à l'asthme) ne nécessitant pas de médicaments de contrôle quotidien de l'asthme.
6. Sujets utilisant des corticostéroïdes systémiques : Médicaments corticostéroïdes systémiques dans les 4 semaines ou corticostéroïdes à libération lente dans les 12 semaines, avant le dépistage.
7. Asthme nécessitant l'utilisation de biologiques : Sujets recevant un traitement de l'asthme avec un médicament biologique injectable tel que des anticorps monoclonaux.
8. Troubles respiratoires autres que l'asthme : Sujets ayant des troubles respiratoires connus autres que l'asthme. Cela peut inclure, mais sans s'y limiter : diagnostic de BPCO tel que défini par les directives actuelles (par exemple, rapport GOLD), déficit en α1-antitrypsine, tuberculose active, bronchiectasie, sarcoïdose, maladies pulmonaires interstitielles, fibrose pulmonaire idiopathique et hypertension pulmonaire.
9. Cancer du poumon ou antécédents de cancer du poumon : Sujets ayant un diagnostic actif de cancer du poumon ou des antécédents de cancer du poumon.
10. Résection pulmonaire : Sujets ayant des antécédents de résection du volume pulmonaire.
11. Infection des voies respiratoires : Sujets ayant une infection des voies respiratoires dans les 4 semaines précédant le dépistage ou pendant la période de préparation.
    Remarque : Les sujets ayant une infection des voies respiratoires pendant la période de préparation peuvent être re-dépistés une fois, au moins 4 semaines après récupération.
12. Statut tabagique : Fumeur actuel ou ex-fumeur ayant des antécédents de tabagisme ≥ 10 paquets-années (paquet-années = le nombre de paquets de cigarettes par jour multiplié par le nombre d'années). Les ex-fumeurs doivent avoir cessé de fumer depuis ≥ 1 an (≥ 6 mois pour les e-cigarettes).
13. Cancer ou antécédents de cancer (autre que le poumon) : Sujets ayant un cancer actif ou des antécédents de cancer avec moins de 5 ans de survie sans maladie (qu'il y ait ou non des preuves de récidive locale ou de métastases). Le carcinome localisé (par exemple, carcinome basocellulaire, carcinome in situ du col de l'utérus traité adéquatement, ...) est acceptable.
14. Maladies cardiovasculaires : Sujets ayant une condition cardiovasculaire cliniquement significative selon le jugement de l'investigateur, telles que, mais sans s'y limiter : insuffisance cardiaque congestive (NYHA classe IV), maladie cardiaque ischémique instable ou aiguë dans l'année précédant le dépistage, antécédents d'arythmies cardiaques soutenues et non soutenues diagnostiquées au cours des 6 mois précédant le dépistage (soutenue signifie durant plus de 30 secondes ou se terminant uniquement par une action externe, ou ayant conduit à un effondrement hémodynamique ; non soutenue signifie > 3 battements 30 secondes, et/ou se terminant spontanément, et/ou asymptomatique), blocs de conduction d'impulsion de haut degré (> 2nd degré bloc auriculo-ventriculaire type 2), fibrillation auriculaire persistante, de longue durée ou paroxystique (AF) ;
    Remarque : Les sujets avec une AF permanente (depuis au moins 6 mois avant le dépistage) avec un rythme ventriculaire au repos 100/min, contrôlé par une stratégie de contrôle du rythme (c'est-à-dire bêta-bloquant sélectif, bloqueur de calcium, pose de stimulateur cardiaque, digitaline ou ablation) peuvent être considérés pour l'inclusion.
15. Critères ECG : Tout ECG 12 dérivations anormal et cliniquement significatif qui, selon l'avis de l'investigateur, pourrait affecter l'évaluation de la sécurité de l'étude ou compromettre la sécurité des sujets.
16. ECG QTcF: Les sujets masculins avec un intervalle QT corrigé par Fridericia (QTcF) > 450 msec et les sujets féminins avec un QTcF > 470 msec lors du dépistage ne sont pas éligibles (non applicable pour les sujets avec fibrillation atriale permanente et pour les sujets porteurs de pacemaker).
17. Sujets ayant des antécédents médicaux ou un diagnostic actuel de glaucome à angle étroit, d'hypertrophie bénigne de la prostate symptomatique, de rétention urinaire ou d'obstruction du col vésical qui, selon l'avis de l'investigateur, empêcheraient l'utilisation d'agents anticholinergiques. Remarque : Les sujets atteints d'hyperplasie bénigne de la prostate qui sont stables sous traitement peuvent être considérés pour inclusion.
18. Troubles du SNC : Sujets ayant des antécédents de symptômes ou de maladies neurologiques significatives tels que, mais sans s'y limiter, un accident ischémique transitoire (AIT), un AVC, un trouble convulsif ou des troubles du comportement selon l'avis de l'investigateur.
19. Autres conditions médicales: Sujets présentant d'autres conditions médicales aiguës ou chroniques graves, ou des maladies malignes ou psychiatriques, ou des anomalies de laboratoire cliniquement significatives indiquant une maladie concomitante significative ou instable qui, selon le jugement de l'investigateur, pourraient mettre le sujet à un risque excessif ou potentiellement compromettre les résultats ou l'interprétation de l'étude.
20. Autres maladies concomitantes: Sujets ayant des antécédents ou des preuves actuelles de maladies concomitantes non contrôlées, telles que, mais sans s'y limiter, l'hyperthyroïdie, le diabète sucré ou d'autres maladies endocriniennes ; maladies hématologiques ; troubles auto-immuns (par exemple, arthrite rhumatoïde) ; troubles gastro-intestinaux (par exemple, ulcère peptique mal contrôlé, RGO), atteintes rénales et hépatiques significatives ou d'autres maladies ou conditions qui pourraient, selon le jugement de l'investigateur, mettre le sujet à un risque excessif ou potentiellement compromettre les résultats ou l'interprétation de l'étude.
21. Maladies du foie: Sujets atteints d'hépatite sévère, d'hépatite active chronique ou présentant des preuves de maladies hépatiques chroniques non contrôlées selon l'avis de l'investigateur.
22. Vaccination: Sujets ayant reçu un vaccin dans les 2 semaines précédant le dépistage ou pendant la période de préparation.
23. Incapacité mentale ou légale: Sujets jugés mentalement ou légalement incapables en raison d'une déficience intellectuelle, ou sujets qui sont institutionnalisés par un gouvernement ou une ordonnance judiciaire.
24. Contre-indications ou hypersensibilité aux IMPs: Contre-indications aux IMPs ou hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients énumérés dans le RCP des IMPs constituent un critère d'exclusion. Pour les avertissements, l'éligibilité sera jugée par l'investigateur.
25. Abus d'alcool/drogues: Sujets ayant des antécédents d'abus d'alcool ou de drogues dans les deux années précédant le début de l'étude.
26. Hypersensibilité: Sujets ayant une intolérance/hypersensibilité connue ou une contre-indication au traitement avec des ß2-agonistes, des ICS, des anticholinergiques ou des gaz propulseurs/excipients (comme énumérés dans les RCP correspondants). Pour les avertissements/précautions d'utilisation, l'éligibilité sera jugée par l'investigateur.
27. Chirurgie: Sujets ayant subi une chirurgie majeure dans les 3 mois précédant la visite de dépistage ou une chirurgie prévue pendant l'essai.
28. Médicaments prohibés: Sujets traités avec des diurétiques non épargneurs de potassium (sauf s'ils sont administrés en tant que combinaison fixe avec un médicament épargneur de potassium ou changés en épargneurs de potassium avant le dépistage), des bêta-bloquants non sélectifs, de la quinidine, des antiarythmiques de type quinidine, ou tout médicament ayant un potentiel de prolongation de l'intervalle QT corrigé (QTc) ou des antécédents de prolongation du QTc.
29. Sujets traités avec des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) et des antidépresseurs tricycliques.
30. Sujets recevant une thérapie qui pourrait interférer avec les médicaments de l'étude selon l'avis de l'investigateur.
31. Sujets ayant reçu un médicament expérimental dans les 2 mois ou six demi-vies (selon la plus grande durée) précédant la visite de dépistage, ou ayant déjà été randomisés dans cet essai, ou participant actuellement à un autre essai clinique.
32. Diagnostic documenté de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) dans les 8 semaines précédant le dépistage ou ses complications qui n'ont pas été résolues dans les 14 jours précédant le dépistage.

Phase d'extension à ouvert :

Critères d'inclusion:

1. Consentement éclairé : Consentement éclairé électronique (option préférée dans les pays où cela est autorisé selon la réglementation locale) ou écrit obtenu avant toute procédure liée à l'étude. Participation à l'étude MiSTIC : Sujets inscrits à la phase principale de MiSTIC, qui n'ont pas arrêté le traitement de l'étude principale avant la Semaine 26 et ayant des données disponibles permettant de classifier le contrôle de l'asthme.
2. Volonté et capacité :
   • d'utiliser correctement les inhalateurs pMDI ;
   • d'effectuer toutes les procédures liées à l'essai, y compris des tests de fonction pulmonaire techniquement acceptables ;
   • d'utiliser correctement le e-Diary ;
   • d'utiliser correctement la technologie permettant des visites à distance et des évaluations de spirométrie supervisées à domicile (dans les pays où cela est autorisé selon la réglementation locale).
3. Conformité au traitement durant la phase principale : Sujets ayant une conformité au traitement de l'étude de phase principale ≥ 70 %.
4. Sujets féminins :
   1. Femme en âge de procréer (WOCBP) remplissant l'un des critères suivants : i. WOCBP avec des partenaires masculins fertiles : elles et/ou leur partenaire doivent être disposés à utiliser une méthode de contraception hautement efficace depuis la signature du consentement éclairé jusqu'à l'appel de suivi ; ou ii. WOCBP avec des partenaires masculins non fertiles (la contraception n'est pas requise dans ce cas).
   2. Patiente non en âge de procréer : définie comme physiologiquement incapable de devenir enceinte (c'est-à-dire post-ménopausée ou stérile de façon permanente. La ligature des trompes ou les interventions chirurgicales partielles ne sont pas acceptables. Si indiqué, à la demande de l'investigateur, le statut post-ménopausé peut être confirmé par des niveaux d'hormone folliculo-stimulante (selon les plages de laboratoire locales).

Critères d'exclusion:

1. Femme enceinte ou allaitante : La grossesse est définie comme l'état d'une femme après conception et jusqu'à l'interruption de la gestation, confirmée par un test de grossesse positif (test de grossesse urinaire à effectuer à la Visite 6 de la phase principale) selon la réglementation locale.
2. Réactions indésirables aux médicaments (RIM) : Sujets ayant subi des RIM (évaluées comme éventuellement liées aux médicaments de l'étude par l'investigateur) pendant la phase principale.
3. Événements indésirables graves (EIG) : Sujets avec des EIG en cours de la phase principale au moment de la Visite 6 de l'extension à ouvert ne doivent pas être inscrits dans la phase OLE, à moins que l'investigateur ne considère que l'EIG en cours ne les empêcherait pas de participer en toute sécurité et efficacement à la phase OLE.
4. Changements dans l'histoire médicale : Tout changement cliniquement significatif dans l'histoire médicale du sujet, l'examen physique (EP) / les signes vitaux (SV) / l'analyse de laboratoire ; les thérapies concomitantes, documentées dans la phase principale ou toute nouvelle maladie ou condition identifiée, qui pourraient, selon le jugement de l'investigateur, mettre le sujet à un risque excessif ou potentiellement compromettre les résultats ou l'interprétation de l'étude.
5. Changements dans les traitements de l'étude : Toute utilisation de traitements biologiques (anticorps monoclonaux, par exemple, anticorps anti-IgE ou anti-IgG) pour traiter l'asthme pendant la phase principale ou l'utilisation continue de médicaments prohibés de la phase principale en tant que traitement d'entretien pour l'asthme au moment de la Visite 6 OLE.