Essai de phase 1/2 multicentrique en ouvert évaluant l'innocuité, la tolérance et l'efficacité de MORAb-202, un anticorps-médicament conjugué ciblant le récepteur alpha (FRα) du folate chez des patients présentant des tumeurs sélectionnées

Critères d'inclusion:

1. Patient adulte

2. Pour l'augmentation de la dose : Femmes (TNBC, EC et OC) ou hommes/femmes (NSCLC, adénocarcinome). Participants présentant les caractéristiques suivantes de la maladie :

   Participants présentant les types de tumeurs suivants, chacun dans un bras distinct :

   1. TNBC : Diagnostic histologiquement confirmé de cancer du sein métastatique de type TNBC (c'est-à-dire récepteur des œstrogènes (ER) négatif/récepteur de la progestérone négatif/récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) négatif (défini par une immunohistochimie (IHC) inférieure à (\<) 2 plus (+) ou une hybridation in situ par fluorescence (FISH) négative). Traitement antérieur par au moins une ligne de traitement anticancéreux systémique (agents cytotoxiques ou anticancéreux ciblés) dans un contexte métastatique.
   2. Adénocarcinome NSCLC : adénocarcinome NSCLC métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement : participants ayant échoué à un traitement antérieur pour une maladie métastatique, pour lesquels un traitement ciblé sur le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), la lymphome kinase anaplasique (ALK), le proto-oncogène B-Raf (BRAF) ou l'oncogène c-ros 1 (ROS1) n'est pas indiqué ou a échoué, et pour lesquels il n'existe pas d'autre traitement standard.
   3. CE : diagnostic confirmé histologiquement de CE avancé, récurrent ou métastatique. Rechute ou échec d'au moins un traitement à base de platine ou d'un traitement à base d'immunothérapie.
   4. Cancer du côlon ou cancer péritonéal primaire ou cancer des trompes de Fallope : Diagnostic confirmé histologiquement de cancer épithélial séreux de l'ovaire de haut grade, de cancer péritonéal primitif ou de cancer des trompes de Fallope.

   Les participantes doivent présenter

   • une maladie résistante au platine (définie comme une progression dans les 6 mois suivant la dernière dose d'au moins 4 cycles du dernier régime de chimiothérapie contenant du platine)
   • avoir reçu jusqu'à 4 lignes de traitement systémique après l'apparition de la résistance au platine.

   Pour la confirmation et l'optimisation de la dose :

    

   Cancer de l'ovaire ou cancer péritonéal primaire ou cancer des trompes de Fallope :

   • Maladie résistante aux sels de platine :
     • Pour les participants ayant reçu une ligne de traitement contenant du platine : progression RECIST version 1.1 supérieure à (>) 1 mois et inférieure ou égale à (\<=) 6 mois après la dernière dose du premier régime de chimiothérapie contenant du platine (d'au moins 4 cycles).
     • Pour les participants ayant reçu 2 ou 3 lignes de traitement contenant du platine : progression RECIST version 1.1 pendant ou dans les 6 mois suivant la dernière dose de la 2ème ou 3ème chimiothérapie contenant du platine.
   • Les participants peuvent avoir reçu jusqu'à 3 lignes de traitement systémique antérieures et pour lesquels un traitement à agent unique est approprié comme prochaine ligne de traitement. Les participants peuvent avoir reçu jusqu'à une ligne de traitement après la détermination de la résistance au platine.
     • Le traitement néoadjuvant plus/moins (±) adjuvant sera considéré comme une ligne de traitement.
     • Le traitement d'entretien (par exemple, le bévacizumab, les inhibiteurs de PARP) sera considéré comme faisant partie de la ligne de traitement précédente (il ne sera pas compté comme une ligne de traitement indépendante).
     • L'hormonothérapie sera considérée comme une ligne de traitement distincte, à moins qu'elle n'ait été administrée comme traitement d'entretien.
     • Un changement de traitement pour cause de toxicité en l'absence de progression sera considéré comme faisant partie de la même ligne de traitement.

   Cancer de l'endomètre :

   • Les participantes doivent avoir un diagnostic confirmé histologiquement de cancer de l'endomètre avancé, récurrent ou métastatique. Tous les sous-types histologiques (y compris le carcinosarcome [pas plus d'une participante par niveau de dose]) et moléculaires seront inclus. Les participants peuvent avoir été traités avec un régime contenant un inhibiteur du point de contrôle immunitaire (ICI) (ou être inéligibles pour un traitement ICI) et ne doivent pas avoir eu plus de 2 régimes antérieurs (à l'exclusion du traitement adjuvant si la progression ou la maladie récurrente/métastatique s'est produite plus de 6 mois après la fin du dernier cycle de traitement adjuvant).
   • Note : Il n'y a pas de restriction concernant une thérapie hormonale antérieure.
3. Tissu tumoral disponible pour l'expression de FRA en pourcentage (%) par analyse IHC telle qu'évaluée par un laboratoire central. Il n'y a pas d'exigence minimale pour l'expression du FRA (%). Toutefois, l'échantillon de tumeur doit pouvoir être évalué par IHC (c'est-à-dire être de qualité suffisante avec un contenu tumoral adéquat). Une nouvelle soumission d'échantillon sera autorisée pour les participants dont le résultat tissulaire est "non évaluable" et qui sont par ailleurs éligibles. L'échantillon de tumeur soumis doit être un bloc de tissu d'archives fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE), ou des lames non colorées sectionnées dans les 45 jours suivant le dernier bloc FFPE, ou un échantillon de biopsie frais obtenu lors du dépistage mais avant le début du traitement de l'étude.
4. Progression radiologique de la maladie pendant ou après le traitement le plus récent, selon l'évaluation de l'investigateur.
5. Maladie mesurable répondant aux critères suivants (confirmée par un examen radiographique central, dans la partie de confirmation de la dose et dans la partie B d'optimisation de la dose uniquement) :
   • Au moins une lésion de >1,0 centimètre (cm) de diamètre long axe pour les ganglions non lymphatiques ou de >1,5 cm de diamètre court axe pour les ganglions lymphatiques qui est mesurable en série selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1 en utilisant la tomodensitométrie (CT) ou l'imagerie par résonance magnétique (IRM),
   • Les lésions ayant fait l'objet d'une radiothérapie externe (EBRT) ou de thérapies loco-régionales telles que l'ablation par radiofréquence (RF) doivent présenter des signes de PD selon RECIST 1.1 pour être considérées comme des lésions cibles.
6. ECOG PS de 0 ou 1.
7. Les participants qui devraient survivre au moins 3 mois après la première administration du médicament à l'étude.
8. Fonction rénale adéquate, attestée par une créatinine sérique inférieure ou égale à (\<=) 1,5 milligramme par décilitre (mg/dL) ou une clairance de la créatinine calculée >=50 millilitres par (mL) /minute selon une collecte d'urine sur 12 ou 24 heures.
9. Fonctionnement adéquat de la moelle osseuse, attesté par :
   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >=1,0*10\⁹ par litre (/L).
   • Hémoglobine (Hgb) > 9,0 grammes par décilitre (g/dL)
   • Numération plaquettaire >=75*10\⁹/L Les facteurs de croissance ou les transfusions, conformément à la pratique institutionnelle, sont autorisés si cela s'avère nécessaire pour atteindre les valeurs ci-dessus. Les facteurs de croissance et les transfusions de plaquettes ne doivent pas être utilisés dans les 7 jours suivant le début du traitement de l'étude.
10. Fonction hépatique adéquate, mise en évidence par :
    • bilirubine totale <<=1,5*limite supérieure de la normale (LSN), sauf en cas d'hyperbilirubinémie non conjuguée (par exemple, syndrome de Gilbert).
    • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) <<=3*ULN (en cas de métastases hépatiques <<=5*ULN). Les participants ayant une phosphatase alcaline (ALP) inférieure à 3 UULN, sauf s'ils sont connus pour avoir des métastases osseuses, auquel cas des valeurs d'ALP plus élevées seront également autorisées.
    • Albumine > 3,0 g/dL.

11. Les participants doivent se soumettre à une période d'élimination requise entre la fin du traitement antérieur et la première administration du médicament à l'étude, qui se déroulera comme suit :

    Traitement anticancéreux antérieur :

    • Chimiothérapie antérieure, thérapie chirurgicale, radiothérapie : >3 semaines. Une radiothérapie thoracique ou une pneumonectomie antérieure est exclue.
    • Anticorps et autres agents thérapeutiques biologiques : >=4 semaines.
    • Thérapie endocrinienne ou thérapie ciblée par petites molécules : >2 semaines.
    • Immunothérapie : > 4 semaines.
12. Les participants ayant des antécédents de thrombose veineuse profonde (TVP) dans les 3 mois précédant l'inscription doivent suivre une dose stable d'anticoagulation, comme le montrent les paramètres de laboratoire appropriés (en fonction de l'agent anticoagulant), pendant au moins 2 semaines avant le début du traitement à l'étude. L'anticoagulation doit être maintenue pendant le traitement à l'étude.
13. Les participants présentant un risque de TVP en raison de la présence de cathéters veineux centraux ou ayant des antécédents médicaux de TVP ou des symptômes cliniques évoquant une TVP doivent subir une échographie Doppler veineuse afin d'exclure une TVP pendant la période de dépistage et avant le début du traitement de l'étude.
14. Si un participant a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement de l'étude.
15. Résolution des toxicités liées à la thérapie anticancéreuse ou à la radiothérapie à un niveau de sévérité de grade 1 ou inférieur, à l'exception d'une neuropathie sensorielle stable (grade \<=2), d'une anémie ([hémoglobine] Hgb >=9,0 g/dL) et d'une alopécie (tous grades confondus).
16. Le participant doit être désireux et capable de se conformer à tous les aspects du protocole.
17. Le participant doit donner son consentement éclairé par écrit avant toute procédure de sélection spécifique à l'étude.

Critères d'exclusion:

1. Les participantes atteintes d'un léiomyosarcome de l'endomètre, d'un sarcome stromal de l'endomètre ou d'un autre sarcome des tissus mous.
2. Les participantes ayant reçu un traitement antérieur avec des agents ciblant les récepteurs du folate.
3. Les participantes atteintes d'un cancer de l'ovaire réfractaire au platine (défini comme une progression de la maladie au cours du traitement initial par chimiothérapie à base de platine).
4. Les participantes actuellement inscrites à une autre étude clinique ou ayant utilisé un médicament ou un dispositif expérimental qui, de l'avis du promoteur, pourrait interférer avec le traitement de l'étude, au cours des 28 derniers jours ou cinq fois la demi-vie (lorsque le traitement médicamenteux antérieur entre dans les paramètres des présents critères d'inclusion) de tout médicament expérimental avant l'obtention du consentement éclairé.
5. Les participants présentant des métastases cérébrales ou sous-durales ne sont pas éligibles, à moins qu'ils n'aient terminé le traitement local et cessé d'utiliser des corticostéroïdes pour cette indication pendant au moins 2 semaines avant de commencer le traitement dans le cadre de cette étude. Les métastases cérébrales doivent être stables pendant au moins 4 semaines sur 2 scanners cérébraux consécutifs avant de commencer le traitement de l'étude.
6. Diagnostic de carcinomatose méningée.
7. Toute autre tumeur maligne invasive ayant nécessité un traitement (autre qu'une chirurgie définitive) ou ayant montré des signes de récidive/progression (à l'exception d'un cancer de la peau sans mélanome ou d'une excision complète confirmée histologiquement d'un carcinome in situ) au cours des 2 années précédant le début du traitement de l'étude.
8. Atteinte cardiovasculaire significative. Antécédents dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude : insuffisance cardiaque congestive supérieure à la classe II de la New York Heart Association (NYHA) ; angor instable ; infarctus du myocarde ; accident vasculaire cérébral ; arythmie cardiaque associée à une instabilité hémodynamique.
9. Anomalie cliniquement significative de l'ECG, y compris un allongement marqué de l'intervalle QT de base corrigé à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) (démonstration répétée d'un intervalle QTcF >500 millisecondes [ms]). Antécédents de facteurs de risque de torsade de pointes (par exemple, insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome du QT long) ou utilisation de médicaments concomitants qui allongent le QTcF.
10. Connaissance de la séropositivité au virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Le test à l'entrée n'est pas requis.
11. Hépatite virale active (B ou C démontrée par une sérologie positive). Le test à l'entrée en l'absence de symptômes ou d'antécédents n'est pas requis, sauf en cas d'exigences locales.
12. Les femmes qui allaitent ou qui sont enceintes au moment du dépistage ou de l'évaluation de base (comme documenté par un dosage positif de la gonadotrophine chorionique humaine bêta [ß-hCG] ou de la gonadotrophine chorionique humaine [hCG]) avec une sensibilité minimale de 25 unités internationales par litre (UI/L) ou d'unités équivalentes de ß-hCG [ou de hCG]. Une évaluation de base distincte est nécessaire si un test de grossesse négatif a été obtenu plus de 72 heures avant la première administration du médicament à l'étude.

13. Femmes en âge de procréer qui

    • dans les 28 jours précédant le début de l'étude, n'ont pas utilisé une méthode de contraception hautement efficace, comprenant l'un des éléments suivants :
      • abstinence totale (s'il s'agit de leur mode de vie préféré et habituel)*
      • un dispositif intra-utérin ou un système intra-utérin de libération d'hormones (SIU)
      • un implant contraceptif
      • une contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à une inhibition de l'ovulation (orale, intravaginale, transdermique) ou une contraception hormonale progestative associée à une inhibition de l'ovulation (orale, injectable, implantable). Les participantes utilisant un contraceptif oral (la participante doit prendre une dose stable du même produit contraceptif oral pendant au moins 28 jours avant l'administration du médicament et pendant toute la durée de l'étude, ainsi que pendant 7 mois (5*demi-vie plus 180 jours) après l'arrêt du médicament à l'étude).
      • occlusion tubaire bilatérale
      • avoir un partenaire vasectomisé présentant une azoospermie confirmée
    • n'acceptent pas d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace (telle que décrite ci-dessus) pendant toute la durée de l'étude et pendant 7 mois (5 mois*demi-vie plus 180 jours) après l'arrêt du médicament à l'étude.

    Pour les sites situés en dehors de l'UE, si une méthode de contraception hautement efficace n'est pas appropriée ou acceptable pour le participant, celui-ci doit accepter d'utiliser une méthode de contraception médicalement acceptable, c'est-à-dire une méthode de contraception à double barrière telle qu'un préservatif en latex ou synthétique plus un diaphragme ou une cape cervicale/de la voute avec spermicide. NOTE : Toutes les femmes seront considérées comme étant en âge de procréer à moins qu'elles ne soient ménopausées (aménorrhée pendant au moins 12 mois consécutifs, dans le groupe d'âge approprié, et sans autre cause connue ou suspectée) ou qu'elles aient été stérilisées chirurgicalement (c'est-à-dire ligature bilatérale des trompes, hystérectomie totale ou ovariectomie bilatérale, toutes ces opérations ayant eu lieu au moins un mois avant l'administration du médicament).

    *L'abstinence sexuelle n'est considérée comme une méthode hautement efficace que si elle est définie comme l'absence de rapports hétérosexuels pendant toute la période de risque associée à l'intervention de l'étude. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'étude et du mode de vie préféré et habituel du participant.

14. Pour l'escalade de dose uniquement : Les hommes qui n'ont pas subi une vasectomie réussie (azoospermie confirmée) ou qui, ainsi que leurs partenaires féminines, ne répondent pas aux critères ci-dessus (c'est-à-dire qu'ils ne sont pas en âge de procréer ou qu'ils pratiquent une contraception hautement efficace pendant toute la durée de l'étude et pendant 7 mois (5*demi-vie plus 180 jours) après l'arrêt du médicament à l'étude). Si la partenaire féminine est enceinte, les hommes qui n'acceptent pas d'utiliser des préservatifs en latex ou synthétiques pendant toute la durée de l'étude et pendant 4 mois (5*demi-vie plus 90 jours) après l'arrêt du médicament à l'étude. Aucun don de sperme n'est autorisé pendant la période de l'étude et pendant 4 mois (5*demi-vie plus 90 jours) après l'arrêt du médicament à l'étude.
15. Anomalies de l'examen de la fonction pulmonaire (EFP) : VEMS/CVF <0,7, VEMS ou CVF <80%, DLCO <80% ou inférieur à la limite inférieure de la normale selon les normes institutionnelles locales.
16. Pneumopathie interstitielle/pneumopathie en cours, ou pneumopathie interstitielle/pneumopathie suspectée lors du dépistage, ou antécédents de pneumopathie interstitielle/pneumopathie de toute gravité, y compris de pneumopathie interstitielle/pneumopathie résultant d'un traitement anticancéreux antérieur.
17. Pneumonie infectieuse en cours, antécédents de pneumonie virale (y compris infection liée au COVID-19) avec signes d'anomalies radiologiques persistantes.
18. Maladies cliniquement significatives spécifiques aux poumons, y compris, mais sans s'y limiter, tout trouble pulmonaire sous-jacent (par exemple, embolie pulmonaire), asthme, bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) et maladie pulmonaire restrictive, ou prise actuelle de tout médicament associé à un risque cliniquement significatif de développer une pneumopathie interstitielle.
19. Épanchement pleural ou péricardique cliniquement significatif nécessitant un drainage ou ascite nécessitant une dérivation péritonéale.
20. Pneumonectomie antérieure.
21. Antécédents de radiothérapie thoracique. Les participants ayant des antécédents de radiothérapie de la paroi thoracique (par exemple, antécédents de cancer du sein) peuvent être autorisés si la radiothérapie de la paroi thoracique est documentée > 2 ans avant le début du traitement à l'étude.
22. Tout trouble auto-immun, du tissu conjonctif ou inflammatoire (par exemple, polyarthrite rhumatoïde, syndrome de Sjögren, sarcoïdose, etc.) pour lequel une atteinte pulmonaire est documentée (ou suspectée).
23. Antécédents connus de tuberculose active (bacille de la tuberculose).
24. Chirurgie prévue pendant l'étude, autre qu'une chirurgie mineure qui ne retarderait pas le traitement de l'étude.
25. Infection active cliniquement significative (de l'avis de l'investigateur) nécessitant un traitement systémique dans les 2 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
26. Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude, ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude. Les vaccins inactivés (tels que les vaccins contre l'hépatite A ou la polio) sont autorisés pendant l'étude. Les vaccins contre la grippe saisonnière et le COVID-19 qui ne contiennent pas de virus vivant sont autorisés.
27. Toute hypersensibilité antérieure aux anticorps monoclonaux ou contre-indication à la prise de corticostéroïdes ou de l'un des excipients (les investigateurs doivent se référer aux informations de prescription du corticostéroïde sélectionné).
28. Intolérance connue à l'un des composants du médicament à l'étude.
29. Toute condition médicale ou autre qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait les participants de participer à l'étude clinique.
30. Recevoir un médicament interdit en association avec le(s) traitement(s) de l'étude tel que décrit dans l'étiquette du produit pour l'éribuline, à moins que le médicament n'ait été arrêté dans les 7 jours précédant l'enrôlement.
31. Troubles psychiatriques ou toxicomaniaques connus qui empêcheraient les participants de coopérer aux exigences de l'essai.