essai de phase 2, multicentrique, à double insu, randomisé, contrôlé contre placebo, visant à évaluer l’innocuité, la tolérance et l’efficacité de l’administration sous-cutanée du cnp transcon une fois par semaine pendant 52 semaines chez des nourrissons (âgés de 0 à < 2 ans) atteints d’achondroplasie, suivie d’une période d’extension en ouvert (ole)

Critères d'inclusion:

• Consentement éclairé écrit et signé par le(s) parent(s)/tuteur(s) du participant,
• Homme ou femme âgé de moins de 2 ans au moment de la randomisation ; ou pour les participants sentinelles en ouvert, au moment de la première administration d'IMP.
• Diagnostic clinique de l'achondroplasie (ACH) avec confirmation génétique du génotype hétérozygote présent lors du dépistage.
• Parent(s)/tuteur(s) disposé(s) à suivre le protocole et les instructions fournies, y compris à pouvoir administrer des injections sous-cutanées hebdomadaires du traitement d'essai.
• Adhésion à la supplémentation quotidienne en vitamine D pour les nourrissons âgés de 14 jours à 1 an. Tous les participants âgés de plus d'un an dont le taux sérique de 25-hydroxyvitamine D (25OHD) est inférieur à la limite inférieure de référence lors de la sélection doivent commencer une supplémentation quotidienne en vitamine D avant la randomisation.
• Considéré comme admissible en fonction des antécédents médicaux, de l’examen physique et des résultats des signes vitaux, de l’ECG, de l’imagerie et des tests de laboratoire clinique effectués pendant la période de sélection.

Critères d'exclusion:

• Hypersensibilité connue ou suspectée au produit expérimental ou à des produits apparentés (tréhalose, tris[hydroxyméthyl]aminométhane, succinate et polyéthylène glycol [PEG]).
• Confirmation génétique du génotype homozygote ACH.
• Naissance prématurée avec âge gestationnel 32 semaines.
• Naissance prématurée avec un âge gestationnel de 32 à 37 semaines, sauf si le temps écoulé depuis la naissance est > 6 mois au moment du dépistage et que l'enfant est en bon état nutritionnel, défini par un gain de poids corporel attendu pour l'âge et le diagnostic d'ACH, tel que déterminé par l'investigateur et confirmé par le moniteur médical.
• Il est prévu, selon l'évaluation de l'investigateur et confirmée par le moniteur médical, de subir une intervention chirurgicale pendant la participation à l'essai, y compris une décompression cervico-médullaire. L'évaluation du risque immédiat de nécessiter une intervention chirurgicale de décompression cervico-médullaire s'appuiera sur les évaluations suivantes :
  • Examen physique (par exemple, signes neurologiques de clonus, d'opisthotonus, de réflexes exagérés, de veines faciales dilatées)
  • Preuve d’apnée du sommeil non contrôlée confirmée par une évaluation des normes de soins locales (par exemple, polysomnographie ou test de sommeil simple) réalisée dans les 6 mois précédant le dépistage.
  • Une IRM réalisée lors de la sélection indique la présence d'une compression cervico-médullaire (CMC) sévère ou d'une lésion de la moelle épinière. La présence d'une intensité anormale du signal T2 à l'IRM au niveau et immédiatement au-dessus et au-dessous de la jonction cervico-médullaire doit être considérée comme un risque élevé nécessitant une intervention chirurgicale et le participant n'est pas éligible à la participation à l'essai.

Les interventions chirurgicales courantes, telles que l’insertion d’œillets, l’adénoïdectomie, l’amygdalectomie ou la mise en place d’un tube de myringotomie sont autorisées pendant la participation à l’essai.

• Avoir un trouble de croissance ou un problème médical, autre que l’ACH, entraînant une petite taille ou une croissance anormale tel que déterminé par l’investigateur et confirmé par le moniteur médical.
• Avoir reçu une dose de médicaments sur ordonnance et/ou un produit ou dispositif médical expérimental destiné à modifier la taille, la croissance ou la proportionnalité du corps (y compris l'hormone de croissance humaine ou le vosoritide) à tout moment.
• Nécessite ou devrait nécessiter un traitement chronique (> 4 semaines) ou répété (plus de deux fois par an) avec des corticostéroïdes oraux ou des corticostéroïdes inhalés à forte dose pendant la participation à l'essai.
• Antécédents ou présence de blessure ou de maladie des plaques de croissance, autre que l'ACH, affectant le potentiel de croissance des os longs, y compris une fracture de Salter-Harris et une intervention chirurgicale récente liée aux os, comme déterminé par l'investigateur et confirmé par le moniteur médical.
• Présenter une constatation cliniquement significative indiquant une fonction cardiaque anormale, y compris, mais sans s'y limiter :
  • Coarctation réparée ou non réparée.
  • Cardiopathie congénitale de complexité modérée ou plus élevée, y compris tétralogie de Fallot, communications inter-atrioventriculaires, tronc artériel, retour veineux pulmonaire anormal total, ventricule droit à double issue ou cardiopathie à ventricule unique.
  • QTcF ≥ 450 msec sur ECG de dépistage à 12 dérivations.
• Antécédents ou présence d’une pathologie impactant la stabilité hémodynamique (comme un dysfonctionnement autonome et une intolérance orthostatique).
• Antécédents ou présence des éléments suivants :
  • Anémie chronique.
  • Insuffisance rénale chronique.
  • Maladie chronique ou récurrente pouvant affecter l’hydratation ou le volume, y compris les affections associées à une diminution de l’apport nutritionnel ou à une augmentation de la perte de volume.
• Antécédents ou présence de maladie maligne.
• Toute maladie ou affection qui, de l'avis de l'investigateur, peut rendre le participant peu susceptible de terminer l'essai dans son intégralité, de ne pas respecter les procédures de l'essai, de fausser l'interprétation des résultats de l'essai ou de présenter un risque excessif pour le patient de recevoir le traitement de l'essai. Il peut s'agir de situations familiales, de comorbidités ou de médicaments susceptibles d'avoir un impact sur la sécurité ou d'être considérés comme des facteurs de confusion.