Essai de phase 3, en double aveugle, randomisé, contrôlé par placebo, portant sur le traitement adjuvant par ganaxolone (GNX) chez des enfants et des adultes atteints d’épilepsie liée à la sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) (TrustTSC).

Critères d'inclusion:

1. Diagnostic clinique ou mutationnel de sclérose tubéreuse de Bourneville compatible avec :
   1. La confirmation moléculaire d'une mutation pathogène sclérose tubéreuse de Bourneville
   2. Confirmation moléculaire d'une mutation pathogène du gène TSC1 ou du gène TSC2. Une mutation pathogène est définie comme une mutation qui empêche clairement la synthèse des protéines et/ou inactive la fonction des protéines TSC1 ou TSC2 (par exemple, mutation non-sens ou mutations par décalage du cadre de lecture, grandes délétions génomiques) ou est une mutation faux-sens dont l'effet sur la fonction de la protéine a été établi par une évaluation fonctionnelle. L'investigateur principal (IP) ou la personne désignée doit examiner les résultats de l'analyse génétique et confirmer que la relation causale avec le syndrome épileptique est probable. OU
   3. Diagnostic clinique d'une sclérose tubéreuse de Bourneville certaine comprenant 2 caractéristiques majeures ou 1 caractéristique majeure avec ≥ 2 caractéristiques mineures.
2. Patients de sexe masculin ou féminin âgés de 2 à 65 ans inclus.
3. Le patient /le(s) parent(s) ou le(s) mandataire(s) est/sont prêt(s) à donner son/ses consentement(s) éclairé(s) par écrit, après avoir été correctement informé(s) de la nature et des risques de l'étude et avant de s'engager dans toute procédure liée à l'étude. Si le patient n'est pas qualifié ou capable de donner un consentement éclairé écrit en raison de son âge, de son stade de développement, de ses capacités intellectuelles ou d'autres facteurs, le(s) parent(s) ou le(s) représentant(s) légal(aux) doivent donner leur consentement à la participation à l'étude, le cas échéant.
4. Echec du contrôle des crises malgré l'essai approprié d'au moins deux médicaments anti-épileptiques à des doses thérapeutiques et pendant une durée de traitement adéquate selon le jugement de l'IP.
5. Les participants doivent suivre un régime stable de MSA (y compris un MSA modérément ou fortement inducteur ou inhibiteur, par exemple la carbamazépine, la phénytoïne, etc.) à des doses thérapeutiques pendant ≥ 28 jours avant la visite de sélection, et sans changement prévisible de la posologie pour la durée de l'étude. (Remarque : un ajustement mineur de la dose pour tenir compte des événements de tolérance et de sécurité peut être autorisé au cas par cas et doit être discuté avec le moniteur médical de l'étude.)
6. Les antécédents d'au moins 8 crises d'épilepsie dénombrables par mois au cours des 2 mois précédant la sélection, avec pas plus d'une semaine sans crise d'épilepsie au cours de chaque mois. Cela inclut les crises d'épilepsie de toute nature.

7. Avoir au moins 8 crises d'épilepsie dans les 28 premiers jours suivant la visite de dépistage.

   Les types de crises d'épilepsie primaires sont définis comme suit :

   1. Crises motrices focales sans altération de la conscience ou de l'éveil
   2. Crises focales avec altération de la conscience ou de la conscience avec caractéristiques motrices
   3. Crises focales évoluant vers des crises tonico-cloniques bilatérales
   4. Crises motrices généralisées comprenant des crises toniques-cloniques, toniques bilatérales, cloniques bilatérales ou atoniques/de chute.

   Les crises qui ne sont pas prises en compte dans le critère d'évaluation principal comprennent :

   1. Crises non motrices focales ou généralisées (par exemple, crises d'absence ou crises non motrices focales avec ou sans troubles de la conscience)
   2. Spasmes infantiles ou épileptiques
   3. Crises myocloniques.
8. Les participants ayant un stimulateur du nerf vagal (SNV) implanté chirurgicalement seront autorisés à participer à l'étude sous réserve que toutes les conditions suivantes soient remplies :
   1. Le SNV est en place depuis ≥ 6 mois avant la visite de sélection.
   2. Les réglages doivent être restés constants pendant 3 mois avant la visite de sélection et devraient rester constants tout au long de l'étude.
   3. La batterie doit durer pendant toute la durée de l'étude.
9. Le(s) parent(s), le(s) soignant(s), le(s) assistant(s) familial(aux) ou le participant, selon le cas, est (sont) disposé(s) et capable(s) de tenir un journal électronique quotidien précis et complet sur les crises pendant toute la durée de l'étude.
10. Volontaire et capable de prendre IP (suspension) selon les instructions avec de la nourriture (TID).
11. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contrôle des naissances médicalement acceptable et avoir un test quantitatif négatif de l'hormone de croissance chorionique bêta-humaine (β-HCG) prélevé lors du dépistage initial et des visites de référence.L'âge de procréer est défini comme une femme biologiquement capable de tomber enceinte. Une méthode de contrôle des naissances médicalement acceptable comprend les dispositifs intra-utérins (en place depuis au moins un mois avant la visite de dépistage), les contraceptifs hormonaux (par exemple, les contraceptifs oraux combinés, le patch, l'anneau vaginal, les injectables et les implants) et la stérilisation chirurgicale (telle que l'ovariectomie ou la ligature des trompes). Lorsqu'elles sont utilisées correctement et de manière cohérente, les méthodes de contraception à double barrière peuvent constituer une alternative efficace aux méthodes de contraception hautement efficaces. Les mesures contraceptives telles que le Plan B™, vendu pour une utilisation d'urgence après un rapport sexuel non protégé, ne sont pas des méthodes acceptables pour une utilisation de routine.
12. Les participants masculins doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces pendant l'étude et pendant 30 jours après la dernière dose de PI. Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent la stérilisation chirurgicale (telle que la vasectomie) et les méthodes adéquates à double barrière.

Critères d'exclusion:

1. traitement antérieur par Ganaloxe
2. Enceinte ou allaitante.
3. Participants ayant pris du felbamate pendant moins d'un an avant le dépistage.
4. Participants prenant des préparations à base de cannabidiol (CBD) autres qu'Epidiolex.
5. Un résultat positif au dépistage plasmatique du CBD ou du tétrahydrocannabinol (THC) à la visite 1 (dépistage), à l'exception des résultats entièrement expliqués par Epidiolex, qui peuvent être ajustés par l'investigateur en cas d'événements indésirables (EI).
6. Note:
   1. L'utilisation concomitante de stéroïdes intranasaux ou topiques pro re nata (PRN) pour les réactions dermatologiques et la rhinite allergique est autorisée pendant l'étude.
   2. Ce critère d'exclusion n'interdit pas l'utilisation de MSA approuvés.
7. Changement de toute médication chronique dans les 4 semaines précédant la visite de sélection. Sauf indication contraire, la dose de tous les médicaments chroniques concomitants doit être relativement stable pendant au moins 4 semaines avant la visite de sélection. Un petit ajustement de la dose pour gérer la tolérance et les événements de sécurité est autorisé et doit être discuté avec le moniteur médical de l'étude.
8. Les participants qui ont une chirurgie de l'épilepsie prévue pendant l'étude ou qui ont subi une chirurgie de l'épilepsie dans les 6 mois précédant la visite de sélection.
9. Une infection active du système nerveux central (SNC), une maladie démyélinisante, une maladie neurologique dégénérative ou une maladie du SNC jugée progressive telle qu'évaluée par l'imagerie par résonance magnétique (IRM) du cerveau. Cela inclut la croissance tumorale qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait affecter le critère principal de contrôle des crises d'épilepsie.
10. Toute maladie ou condition (médicale ou chirurgicale ; autre que la SCT) lors de la visite de sélection qui pourrait compromettre les systèmes hématologique, cardiovasculaire (y compris tout défaut de conduction cardiaque), pulmonaire, rénal, gastro-intestinal ou hépatique ; ou d'autres conditions qui pourraient interférer avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion de la PI, ou qui placeraient le participant à un risque accru ou interférer avec l'évaluation de la sécurité/efficacité. Cela peut inclure toute maladie au cours des 4 dernières semaines qui, de l'avis de l'investigateur, peut affecter la fréquence des crises.
11. Insuffisance hépatique suffisante pour affecter la sécurité du participant, ou une aspartate aminotransférase (AST)/transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT) ou une alanine aminotransférase (ALT)/transaminase glutamique pyruvique sérique (SGPT) > 3 × la limite supérieure de la normale (ULN) lors de la visite de sélection ou de la visite de référence et confirmée par un nouveau test.
12. Atteinte biliaire suffisante pour affecter la sécurité du participant, ou taux de bilirubine totale > 1,5 × la LSN lors de la sélection ou de la visite de référence et confirmé par un nouveau test. En cas de syndrome de Gilbert, entraînant des taux stables de bilirubine totale supérieurs à la LSN, le moniteur médical peut déterminer si une exception au protocole peut être faite
13. Une insuffisance rénale suffisante pour affecter la sécurité du participant, ou un taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) 30 millilitres par minute (mL/min) (calculé en utilisant la formule Cockcroft-Gault ou le calculateur GFR pédiatrique ou Bedside Schwartz), sera exclue de l'entrée dans l'étude ou sera interrompue si le critère est atteint après la ligne de base. Les cas d'insuffisance rénale temporaire doivent être discutés avec le moniteur médical afin de déterminer si le participant peut poursuivre l'étude.
14. Exposition à tout autre médicament ou dispositif expérimental dans les 30 jours ou moins de 5 demi-vies avant la visite de sélection. Pour les thérapies pour lesquelles la demi-vie ne peut pas être facilement établie, le moniteur médical du promoteur doit être consulté.
15. Volonté d'éviter une consommation excessive d'alcool pendant toute la durée de l'étude.
16. Plan ou intention suicidaire active, pensées suicidaires actives ou tentative de suicide au cours des 6 derniers mois.
17. Sensibilité ou allergie connue à l'un des composants des IP, à la progestérone ou à d'autres composés stéroïdiens apparentés.
18. Participants privés de leur liberté par décision judiciaire ou administrative, ou pour traitement psychiatrique, ou participants admis dans un établissement de santé ou de services sociaux à des fins autres que la recherche.
19. Participants recevant des thérapies de médecine traditionnelle chinoise dans les 28 jours précédant le dépistage.