Essai multicentrique de phase 3 comparant l'Ipilimumab + Nivolumab néoadjuvant au nivolumab adjuvant standard dans le mélanome macroscopique de stade III - NADINA.

Critères d'inclusion:

• Hommes et femmes, âgés d'au moins 16 ans;
• Statut de performance 0 ou 1 de l'Organisation mondiale de la santé (OMS);
• Mélanome de stade III d'origine cutanée ou inconnue, résécable, confirmé cytologiquement ou histologiquement, avec une ou plusieurs métastases macroscopiques des ganglions lymphatiques (détectables cliniquement), qui peuvent être biopsiées et un maximum de 3 métastases supplémentaires résécables en transit. Un mélanome primaire résécable concomitant est autorisé. Les ganglions lymphatiques cliniquement détectables sont définis comme étant soit un ganglion palpable, confirmé comme étant un mélanome par la pathologie, soit un ganglion lymphatique non palpable mais élargi selon RECISTv1.1 (au moins 15 mm dans l'axe court), confirmé comme étant un mélanome par la pathologie, soit un ganglion lymphatique positif au PET scan de n'importe quelle taille confirmé comme étant un mélanome par la pathologie.
• Aucune autre tumeur maligne, sauf si elle a été traitée de manière adéquate et si l'espérance de vie liée au cancer est supérieure à 5 ans;
• Pas d'immunothérapie antérieure ciblant CTLA-4, PD-1 ou PD-L1;
• Pas de thérapie ciblée antérieure ciblant BRAF et/ou MEK;
• Pas de médicaments immunosuppresseurs dans les 6 mois précédant l'inclusion dans l'étude (des stéroïdes équivalents à la prednisolone ≤10 mg sont autorisés);
• Les valeurs de laboratoire de dépistage doivent répondre aux critères suivants : GB ≥2,0x109/L, neutrophiles ≥1,5x109/L, plaquettes ≥100x109/L, hémoglobine ≥5,5 mmol/L, créatinine ≤1,5xlimite supérieure de la normale (LSN), AST ≤1,5x LSN, ALT ≤1,5x LSN, bilirubine ≤1,5x LSN (sauf pour les sujets atteints du syndrome de Gilbert qui doivent avoir une bilirubine totale 3,0 mg/dL);
• Taux de LDH 1,5x ULN;
• Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception appropriées, c'est-à-dire des méthodes ayant un taux d'échec de 1% par an lorsqu'elles sont utilisées correctement et régulièrement, afin d'éviter toute grossesse pendant les 23 semaines suivant la dernière perfusion d'ipilimumab + nivolumab;
• Les hommes ayant des rapports sexuels avec d'autres femmes doivent utiliser des méthodes de contraception appropriées, c'est-à-dire des méthodes ayant un taux d'échec de 1% par an lorsqu'elles sont utilisées correctement et régulièrement.
• Les hommes qui sont sexuellement actifs avec le WOCP doivent utiliser des méthodes de contraception appropriées, c'est-à-dire des méthodes ayant un taux d'échec de 1 % par an lorsqu'elles sont utilisées de manière systématique et correcte, afin d'éviter une grossesse pendant les 31 semaines suivant la dernière perfusion d'ipilimumab + nivolumab;
• Le patient est disposé et apte à comprendre les exigences du protocole et à se conformer au calendrier de traitement, aux visites programmées, aux rapports électroniques sur les résultats des patients, aux biopsies tumorales et aux prélèvements sanguins supplémentaires lors du dépistage et en cas de récidive, ainsi qu'aux autres exigences de l'étude;
• Consentement éclairé signé.

Critères d'exclusion:

• Mélanome métastasé à distance.
• Mélanome uvéal/oculaire ou muqueux.
• Métastases en transit uniquement (sans implication ganglionnaire prouvée par cytologie ou histologie).
• Maladie auto-immune active ou antécédents documentés de maladie auto-immune, ou antécédents de syndrome nécessitant des stéroïdes systémiques ou des médicaments immunosuppresseurs (les sujets avec asthme/atopie infantile résolue, diabète de type I, hypothyroïdie résiduelle due à une thyroïdite auto-immune ne nécessitant qu'un remplacement hormonal, troubles cutanés (tels que vitiligo, psoriasis ou alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique, sont autorisés).
• Radiothérapie antérieure.
• Positivité au test antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBsAg) ou ARN du virus de l'hépatite C (anticorps HCV), indiquant une infection aiguë ou chronique. Les sujets traités et exempts de HCV depuis au moins un an sont autorisés.
• Positivité connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA).
• Allergie connue aux composants du médicament à l'étude ou antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère aux anticorps monoclonaux.
• Conditions médicales sous-jacentes ou infection active qui, selon l'opinion de l'investigateur, rendraient l'administration du médicament à l'étude dangereuse ou pourraient fausser l'interprétation des toxicités ou des événements indésirables.
• Femmes enceintes ou allaitantes.
• Condition médicale concomitante nécessitant l'utilisation de médicaments immunosuppresseurs ou de doses immunosuppressives de corticostéroïdes systémiques ou absorbables (>10 mg de prednisolone par jour équivalent).
• Utilisation d'autres médicaments expérimentaux avant l'administration du médicament à l'étude, dans les 30 jours ou 5 demi-vies avant l'inclusion dans l'étude.
• Conditions psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques pouvant potentiellement compromettre la conformité avec le protocole d'étude et le calendrier de suivi ; ces conditions doivent être discutées avec le patient avant son inscription à l'essai.