Essai ouvert de phase 2 évaluant des inhibiteurs de JAK1 dans le traitement des adénomes hépatocellulaires inflammatoires de grande taille

Critères d'inclusion:

• Femmes ou hommes ayant  un  adénome hépatocellulaire inflammatoire considéré comme non résécable quelle que soit la taille de l’adénome hépatocellulaire
• Consentement écrit signé  pour la participation à l'étude
• Adénome hépatocellulaire histologiquement prouvé
• Au moins un adénome hépatocellulaire de sous-type inflammatoire confirmé à l'histologie et à l'immunohistochimie (CRP ou SAA immunohistochimie) par un examen centralisé.
• Au moins un  adénome hépatocellulaire de plus de 5 cm à l'imagerie de sous-type inflammatoire (si l' adénome hépatocellulaire de plus de 5 cm n'est pas le même  adénome hépatocellulaire prouvé comme inflammatoire à l'histologie, cet  adénome hépatocellulaire doit présenter les mêmes caractéristiques à l'imagerie que l' adénome hépatocellulaire dont l'histologie est disponible) pour les femmes.
• Diagnostiqué à l'histologie au cours des 5 dernières années.
• Absence de désir de grossesse pendant le traitement par baricitinib et pendant au moins 4 semaines après l'administration de la dernière dose du traitement évalué
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir une contraception (sans oestrogène) lorsqu'elles ont des rapports sexuels avec un partenaire masculin pendant le traitement par baricitinib et pendant au moins 4 semaines après l'administration de la dernière dose du produit expérimental. En cas de contraception orale, les patientes doivent l'avoir utilisée pendant au moins un mois avant le début du traitement. Une femme est considérée comme étant en âge de procréer, c'est-à-dire fertile, après la ménarche et jusqu'à ce qu'elle devienne ménopausée, à moins qu'elle ne soit définitivement stérile. Les méthodes de stérilisation permanente comprennent l'hystérectomie, la salpingectomie bilatérale et l'ovariectomie bilatérale. L'état post-ménopausique est défini comme l'absence de menstruations pendant 12 mois sans autre cause médicale.
• Les hommes qui ont des rapports sexuels avec une partenaire féminine doivent utiliser un moyen de contraception pendant le traitement par baricitinib et pendant au moins 4 semaines après l'administration de la dernière dose du produit expérimental.
• Infection antérieure  par le virus de la varicelle confirmée par une sérologie ou par un vaccin contre le virus de la varicelle effectué plus de 4 semaines avant l'inclusion.
• Couverture par une assurance médicale

Critères d'exclusion:

• Age inférieur à 18 ans et supérieur à  65 ans.
• Grossesse ou allaitement
• Contraception à base d'œstrogènes en cours lors de l'inclusion
• Patient bénéficiant de l'AME (aide médicale d'état)
• Avoir une infection virale, bactérienne, fongique ou parasitaire cliniquement grave, actuelle ou récente (<4 semaines avant l'inclusion) (Note : Par exemple, une infection virale récente des voies respiratoires supérieures ou une infection urinaire non compliquée ne doit pas être considérée comme cliniquement grave).
• Présenter des anomalies à l'électrocardiogramme (ECG) qui, de l'avis de l'investigateur , sont cliniquement significatives et indiquent un risque inacceptable pour la participation du patient à l'étude.
• Thrombocytopénie < 100 000/mm³
• Neutropénie < 1200/mm³
• Lymphopénie < 750/mm³
• Anémie < 9 g/dl
• Utilisation concomitante d'un traitement immunosuppresseur tel que le méthotrexate, l'azathioprine, le mycophénolate (à l'exception des corticostéroïdes).
• Avoir reçu de l'étanercept, de l'infliximab, du certolizumab, de l'adalimumab, du golimumab ou de l'anakinra dans les 12 semaines précédant la sélection ; du tocilizumab, de l'abatacept, de l'ustekinumab, du rituximab, du belimumab ou toute autre thérapie ciblant les cellules B (approuvée ou expérimentale) dans les 24 semaines précédant la sélection ; ou toute autre thérapie biologique dans les 4 semaines précédant l'inclusion, selon la plus longue des deux périodes.
• ASAT > 5 fois la limite supérieur de la normale ou ALAT > 5 fois la limite  supérieur de la normale ou bilirubine totale > 1,5 fois la limite supérieur de la normale
• Insuffisance hépatique définie par Child Pugh B ou C
• Avoir des preuves de tuberculose active telles que documentées par les antécédents médicaux, les symptômes cliniques et une radiographie pulmonaire anormale lors du dépistage, ainsi qu'un test positif au quantiferon ou au T spot ou une culture positive
• Avoir des preuves d'une tuberculose latente (documentée par un test positif au quantiferon ou au T spot , aucun symptôme clinique compatible avec une tuberculose active, et une radiographie pulmonaire normale lors du dépistage, ou comme indiqué ci-dessous), à moins que le patient n'ait suivi un traitement approprié d'au moins 4 semaines avant l'inclusion et qu'il accepte de suivre le reste du traitement pendant l'essai.
• Insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine estimée à < 50 ml/mn (formule de Cockroft et Gault).
• Avoir eu  une intervention chirurgicale majeure dans les 8 semaines précédant la sélection ou qui nécessitera une intervention
• Avoir eu  une intervention chirurgicale majeure dans les 8 semaines précédant la sélection ou qui nécessitera une intervention chirurgicale majeure pendant l'étude qui, de l'avis de l'investigateur en consultation avec l'investigateur principal, poserait un risque inacceptable pour le patient.
• Antécédents de maladie lymphoproliférative
• Antécédents d'infection myocardique aiguë ou d'angine instable
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire)
• Hypertension non contrôlée définie par une pression artérielle soutenue > 150 mm Hg pour la pression systolique (PS) ou > 100 mm Hg pour la pression diastolique (PD) en dépit d'un traitement antihypertenseur optimal.
• Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV selon la NYHA (New York Heart Association)
• Événement thromboembolique dans les 6 mois précédant l'inclusion
• Fumeurs actuels ou passés de longue date, c'est-à-dire ayant fumé plus de 15 paquets-années
• Deuxième ou troisième bloc auriculo-ventriculaire
• Cancer actif
• Antécédents de cancer au cours des 5 années précédant l'inclusion, à l'exception des cas suivants :
• Les patientes atteintes d'un carcinome cervical in situ qui a été réséqué sans aucun signe de récidive ou de maladie métastatique depuis au moins 3 ans peuvent participer à l'étude.
• Les patients atteints d'un cancer de la peau épithélial basocellulaire ou squameux qui a été complètement réséqué sans aucun signe de récidive depuis au moins 3 ans peuvent participer à l'étude.
• Avoir eu une infection symptomatique à l'herpès zoster dans les 6 mois précédant la sélection.
• Avoir des antécédents de zona symptomatique récurrent (un seul zona symptomatique survenu plus de 6 mois avant l'inclusion n'est pas une contre-indication)
• avoir des antécédents de zona disséminé/compliqué (par exemple, atteinte multidermique, zona ophtalmique, atteinte du SNC ou névralgie post-herpétique).
• Avoir été exposé à un vaccin vivant dans les 12 semaines précédant l'inclusion prévue ou avoir besoin de recevoir un vaccin vivant au cours de l'étude (à l'exception de la vaccination contre le zona qui doit avoir lieu plus de  4 semaines avant l'inclusion).
• Avoir une infection virale active ou chronique par le virus de l'hépatite B (HBV, défini par un aghbs positif), le virus de l'hépatite C (HCV, défini par une PCR positive), ou le virus de l'immunodéficience humaine (HIV, défini par une sérologie positive).
• Patients sous tutelle (tutelle/curatelle)
• Patients privés de liberté en vertu d'une décision judiciaire ou administrative.
• Participation à un autre essai interventionnel
• Hypersensibilité à la substance active (baricitinib) ou à l'un des excipients.
• Antécédents de transplantation d'organe
• Chirurgie de l’adénome hépatocellulaire de type inflammatoire  requise au moment du diagnostic, validée par un comité multidisciplinaire des tumeurs au cours du processus de sélection, pour la raison suivante :
• Homme avec adénome hépatocellulaire accessible à la résection hépatique (les hommes non accessibles à la chirurgie selon l'évaluation d'un comité multidisciplinaire des tumeurs peuvent être inclus).
• Activation de la voie Wnt/B-caténine en immunohistochimie (glutamine synthase positive diffuse et/ou traduction nucléaire de la B-caténine) ou mutations dans l'exon 3 de CTNNB1 en biologie moléculaire (sauf si cette tumeur est considérée comme non résécable) lors de l'examen anatomopathologique.
• Signes de transformation maligne de l'adénome  hépatocellulaire (suspectés par le comité multidisciplinaire sur la base des caractéristiques d'imagerie ou des résultats de l'histologie).
• Toute autre raison validée par le comité pluridisciplinaire des tumeurs.