Étude de phase 1-2, en ouvert, visant à évaluer la sécurité d’emploi, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l’activité préliminaire du tolinapant en association avec la décitabine/cédazuridine orale et la décitabine/cédazuridine orale seule chez des patients atteints d’un lymphome T périphérique en rechute/réfractaire

Critères d'inclusion:

• Espérance de vie prévue >12 semaines.
• Confirmation histologique de lymphome T périphérique en rechute/réfractaire(rapport de pathologie locale) tel que défini par la classification 2016 de l'Organisation mondiale de la santé (OMS). Les sous-types suivants sont éligibles pour l'étude :
  • Lymphome T/NK extra-nodal de type nasal.
  • Lymphome T associé à l'entéropathie.
  • Lymphome T monomorphique épithéliotropique intestinal.
  • Lymphome T hépatosplénique.
  • Lymphome T sous-cutané de type panniculite.
  • Lymphome T périphérique non spécifié (PTCL-NOS).
  • Lymphome T angio-immunoblastique.
  • Lymphome T folliculaire périphérique.
  • Lymphome T nodal périphérique avec phénotype T-helper folliculaire (THF).
  • Lymphome anaplasique à grandes cellules (ALCL).
• Preuve de progression de la maladie : Les participants doivent avoir reçu au moins deux traitements systémiques antérieurs.
• Maladie mesurable par TDM diagnostique avec contraste (au moins une lésion ganglionnaire >1,5 cm ou des lésions extra-ganglionnaires >1,0 cm).
• Participants avec une maladie CD30-positive : Doivent avoir reçu, être inéligibles ou intolérants au brentuximab vedotin.
• Statut de performance ECOG de 0, 1 ou 2.
• Fonction organique acceptable selon le protocole.
• Femmes en âge de procréer (selon les recommandations du Clinical Trial Facilitation Group [CTFG]) ne doivent pas être enceintes ou allaiter et doivent avoir un test de grossesse négatif au dépistage.

Critères d'exclusion:

• Traitement antérieur par tolinapant ou tout agent hypométhylant.
• Hypersensibilité au tolinapant ou à la décitabine/cedazuridine orale, aux excipients du produit, ou à d'autres composants du traitement de l'étude.
• Mauvais pronostic médical dû à des maladies systémiques (par ex. infections non contrôlées) en plus de la maladie étudiée.
• Maladie mettant la vie en danger, dysfonctionnement significatif des organes ou autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du participant ou l'intégrité des résultats de l'étude, ou interférer avec l'absorption ou le métabolisme du tolinapant.
• Antécédents de maladie cardiaque ou risque cardiaque, comme indiqué par une ou plusieurs des conditions suivantes :
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche anormale.
  • Insuffisance cardiaque congestive de grade ≥3.
  • Maladie cardiaque instable.
  • Antécédents ou présence d'un bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré, stimulateur cardiaque, ou arythmie cliniquement significative.
  • Antécédents de syndrome du QT long ou d'arythmies ventriculaires, y compris la bigéminie ventriculaire.
  • Électrocardiogramme (ECG) de dépistage avec intervalle QTc mesurable ≥470 millisecondes (msec) (selon la correction de Fridericia ou de Bazett).
• Infection VIH, ou résultats sérologiques positifs compatibles avec une infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) ou l'hépatite C (VHC).
• Neuropathie de grade 3 ou supérieur.
• Antécédents de maladie mentale significative ou autres conditions telles que la toxicomanie ou l'alcoolisme actifs qui, selon l'investigateur, exposent le participant à un risque élevé de non-conformité avec le protocole.
• Traitements anticancéreux antérieurs ou thérapies dans la période avant la première dose de tolinapant, comme suit :
  • Chimiothérapie cytotoxique ou radiothérapie dans les 4 semaines précédentes.
  • Anticorps monoclonaux dans les 4 semaines précédentes.
  • Au moins 12 semaines doivent s'être écoulées depuis une infusion CAR-T.
  • Petites molécules ou biologiques (expérimentales ou approuvées) dans les 3 semaines ou 5 demi-vies avant le traitement.
  • Traitement par anticorps monoclonaux pour des conditions rhumatologiques dans les 4 semaines précédant le début du traitement.
• Deuxième malignité concomitante nécessitant une thérapie active, sauf cancer du sein ou de la prostate stable ou en réponse à une thérapie endocrine, ou cancer superficiel de la vessie.
• Deuxième malignité concomitante métastatique.
• Lymphome du système nerveux central connu.
• Antécédents de transplantation allogénique.
• Autotransplantation dans les 100 jours précédant la première dose de traitement de l'étude.
• Corticostéroïdes systémiques >10 mg équivalent prednisone dans les 7 jours précédant la première dose.
• Thérapie anti-T-cellulaire :
  • Agents lymphotoxiques (par ex., anti-CD52) dans les 12 derniers mois.
  • Inhibiteurs (par ex., inhibiteurs de la calcineurine) dans les 4 semaines précédant la première dose.
• Utilisation de médicaments concomitants qui sont des inhibiteurs/inducteurs modérés ou puissants du CYP3A4 dans les 2 semaines précédant le début de l'étude.
• Utilisation de tout vaccin dans les 10 jours précédant la première dose de traitement.