Etude de phase 1/2, multicentrique, en ouvert, d’escalade de dose, suivie d’une extension évaluant la sécurité d’emploi, portant sur le kk8123 par voie sous-cutanée chez des patients adultes atteints d'hypophosphatémie liée à l'x

Critères d'inclusion:

• Partie 1 : Critères d'inclusion :
  1. Patients de sexe masculin ou féminin âgés de 18 à 65 ans inclus au moment de la signature de la CIF.
  2. Diagnostic de XLH (tel que documenté par l'investigateur).
  3. Avoir une valeur de phosphore sérique à jeun << 2,5 mg/dL (0,81 mmol/L) lors du dépistage.
  4. Avoir une valeur de TmP/GFR rénale < 2,5 mg/dL lors de la sélection.
  5. un DFGe ≥ 60 ml/min (selon l'équation de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [Inker, 2021]) lors du dépistage.
  6. Avoir un taux de calcium sérique corrigé < 10,8 mg/dL (2,7 mmol/L) lors du dépistage.
  7. Fournir un formulaire ICF signé.
  8. Accepter de ne pas modifier son régime alimentaire et son programme d'exercice d'une semaine avant l'administration de la dose jusqu'à la fin de l'étude.
  9. Présenter un test de grossesse négatif lors de la sélection et accepter de subir d'autres tests de grossesse au cours de l'étude (participantes de sexe féminin uniquement).
  10. Si le patient prend des médicaments contre la douleur chronique (y compris des analgésiques narcotiques/opioïdes), il doit suivre un régime stable pendant au moins 21 jours avant la visite de sélection et être disposé à maintenir les médicaments à la même dose stable et au même horaire pendant toute la durée de l'essai clinique. La dose ne doit pas dépasser 60 mg d'équivalents morphine orale par jour.

  11. Accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant la durée de l'étude et pendant les 5 mois suivant la dernière dose (toutes les participantes sexuellement actives en âge de procréer).

      Le statut post-ménopausique des participantes sera confirmé par un taux sérique d'hormone folliculo-stimulante de dépistage >40 mIU/mL.

  12. Les participants doivent, selon l'opinion de l'investigateur, être désireux et capables d'accomplir tous les aspects de l'étude, de respecter le calendrier des visites et de se conformer aux évaluations.

Critères d'exclusion:

• Partie 1 : Critères d'exclusion :
  1. Pour les patients XLH déjà traités par le burosumab, utilisation du burosumab dans les 7 mois précédant la signature de l'ICF.
  2. Antécédents de test positif pour les anticorps du virus de l'immunodéficience humaine, test positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B et/ou anticorps du virus de l'hépatite C lors du dépistage.
  3. Antécédents d'hypersensibilité à l'un des composants d'un anticorps monoclonal thérapeutique.
  4. Avoir une infection active.
  5. Néphrocalcinose de grade 3 ou plus, confirmée par échographie rénale.
  6. Hypertension non contrôlée, définie par une pression artérielle systolique > 160 mmHg ou une pression artérielle diastolique > 100 mmHg au moment du dépistage.
  7. Diabète sucré non contrôlé lors du dépistage.
  8. Antécédents d'immunodéficience connue.
  9. Antécédents d'alcoolisme ou de toxicomanie.
  10. Antécédents de don de sang dans les 16 semaines précédant le dépistage.
  11. Utilisation d'un IP ou d'un dispositif médical expérimental dans les 30 jours précédant le dépistage, ou nécessité d'un agent expérimental avant la réalisation de toutes les évaluations prévues dans le cadre de l'étude.
  12. Utilisation de tout AcM thérapeutique dans les 90 jours précédant l'examen préliminaire.
  13. Utilisation de vitamine D pharmacologiquement active, de ses métabolites ou analogues, de phosphate oral pour le traitement du XLH, d'antiacides à base d'hydroxyde d'aluminium, d'acétazolamide, de diurétiques thiazidiques et/ou de corticostéroïdes systémiques dans les 14 jours précédant la sélection (si le participant prend ce traitement, il doit l'interrompre après que la signature de l'ICF et les autres évaluations de la sélection ont indiqué qu'il était éligible).
  14. Utilisation de médicaments pour supprimer la PTH (par exemple, calcimimétiques) dans les 2 mois précédant le dépistage et pendant la durée de l'étude.
  15. Utilisation de dénosumab dans les 6 mois précédant le dépistage.
  16. Utilisation de bisphosphonates oraux dans les 2 ans précédant le dépistage.
  17. Utilisation de tériparatide ou d'abaloparatide dans les 2 mois précédant le dépistage.
  18. iPTH plasmatique ≥ 2,5 × ULN lors du dépistage.
  19. Chirurgie orthopédique prévue ou recommandée pendant l'étude.
  20. Antécédents de fracture traumatique ou de chirurgie orthopédique dans les 6 mois précédant la sélection.
  21. Infection COVID-19 active et symptomatique au jour -1.
  22. Présence ou antécédents d'une affection qui, de l'avis de l'investigateur, expose le participant à un risque élevé de mauvaise observance du traitement ou d'inachèvement de l'étude, ou qui pourrait nuire à la sécurité ou à l'interprétation des résultats.
• Partie 2 : Critères d'inclusion :
  1. Achèvement de la cohorte pertinente dans la partie 1 de l'étude.
  2. Fournir un consentement éclairé signé après que la nature de la partie 2 de l'étude ait été expliquée.
  3. Test de grossesse négatif à la semaine 0 de la partie 2 et volonté de faire des tests de grossesse supplémentaires jusqu'à la fin de l'étude (participantes féminines uniquement).
  4. Si vous prenez des médicaments contre la douleur chronique (y compris des analgésiques narcotiques/opioïdes), vous devez suivre un régime stable pendant au moins 21 jours avant la semaine 0 de la partie 2 et être disposé à maintenir les médicaments à la même dose stable et au même horaire pendant toute la durée de l'étude. La dose ne doit pas dépasser 60 mg d'équivalents morphine orale par jour.
  5. Accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant la durée de l'étude et pendant les 5 mois suivant la dernière dose (toutes les participantes sexuellement actives en âge de procréer). Les femmes en âge de procréer sont définies comme étant définitivement stériles (c'est-à-dire suite à une ligature des trompes au moins un an avant la sélection, une hystérectomie ou une ovariectomie bilatérale) ou ménopausées (c'est-à-dire au moins 12 mois après l'arrêt des menstruations sans autre cause médicale). Le statut postménopausique des participantes sera confirmé par un taux sérique d'hormone folliculo-stimulante de la semaine 0 > 40 mUI/mL.
  6. Les participantes doivent, de l'avis de l'investigateur, être désireuses et capables de mener à bien tous les aspects de l'étude, de respecter le calendrier des visites et de se soumettre à toutes les évaluations.
• Partie 2: Critères d'exclusion:
  1. Utilisation du burosumab après l'achèvement de la partie 1 de l'étude.
  2. Avoir une infection active.
  3. Don de sang dans les 16 semaines précédant la semaine 0 de la partie 2.
  4. Utilisation d'un produit expérimental autre que le KK8123, ou d'un dispositif médical expérimental, dans les 30 jours précédant la semaine 0 de la partie 2, ou nécessité d'un agent expérimental avant la réalisation de toutes les évaluations prévues de l'étude.
  5. Utilisation de tout AcM thérapeutique autre que le KK8123 dans les 90 jours précédant la semaine 0 de la partie 2.
  6. Utilisation de vitamine D pharmacologiquement active, de ses métabolites ou analogues, de phosphate oral pour le traitement du XLH, d'antiacides à base d'hydroxyde d'aluminium, d'acétazolamide, de diurétiques thiazidiques et/ou de corticostéroïdes systémiques dans les 14 jours précédant la semaine 0 de la partie 2.
  7. Utilisation de médicaments pour supprimer la PTH (par exemple, calcimimétiques) dans les 2 mois précédant la semaine 0 de la partie 2.
  8. Utilisation de bisphosphonates oraux après l'achèvement de la partie 1 de l'étude.
  9. Utilisation de tériparatide ou d'abaloparatide dans les 2 mois précédant la semaine 0 de la partie 2.
  10. Chirurgie orthopédique prévue ou recommandée pendant l'étude.
  11. Antécédents de fracture traumatique ou de chirurgie orthopédique dans les 6 mois précédant la semaine 0 de la partie 2.
  12. Infection active et symptomatique par COVID-19 ou antécédents de séquelles à long terme d'une infection par COVID-19.
  13. Présence ou antécédents d'une affection qui, de l'avis de l'investigateur, expose le participant à un risque élevé de mauvaise observance du traitement ou d'inachèvement de l'étude.