Etude de phase 2 évaluant l'efficacité et la sécurité d'emploi du Belzutifan (MK-6482, anciennement PT2977) en monothérapie chez des patients atteints d’un phéochromocytome/paragangliome (PPGL) avancé ou d’une tumeur neuroendocrine du pancréas (TNEp)

Critères d'inclusion:

Cohorte A1 : phéochromocytome/paragangliome (PPGL)

• Possède un diagnostic histopathologique documenté (rapport local) de phéochromocytome ou paragangliome.

  Remarque : Les participants sont autorisés à recevoir une thérapie de première intention lorsqu'un l'option de traitement n'existe pas et si les participants ne sont pas candidats à un traitement systémique une chimiothérapie ou si vous avez refusé un tel traitement. Il n'y a pas de limite au nombre d'antécédents systémiques thérapies. Les thérapies locorégionales ou les traitements adjuvants/néoadjuvants ne sont pas considérés comme gamme de traitement systémique antérieur.

• Souffre d'une maladie localement avancée ou métastatique qui ne se prête pas à une intervention chirurgicale ou curative traitement intentionnel.
• A une pression artérielle contrôlée de manière adéquate, définie comme une pression artérielle ≤ 150/90 mm Hg (≤135/85 mm Hg pour les adolescents) et sans modification des médicaments antihypertenseurs (pour les participants souffrant d'hypertension concomitante) pendant au moins 2 semaines avant le début du traitement à l'étude. Cohorte A2 : Tumeur neuroendocrine du pancréas (PNet)
• Possède un diagnostic histopathologique ou cytopathologique documenté (rapport local) de de qualité bien différenciée, faible ou intermédiaire (G1 ou G2 PNet par Santé mondiale 2017 Classification et classement de l'organisation (OMS) PNet.

• Souffre d'une maladie localement avancée ou d'une maladie métastatique :

  1. Ne convient pas pour la chirurgie, la radiothérapie, les thérapies locorégionales ou les associations

  modalité de tels traitements à visée curative.

  2. Avance de la maladie pendant ou après au moins une ligne de traitement systémique antérieur

  un traitement comprenant un agent ciblé approuvé tel que l'évérolimus ou le sunitinib.

  Les participants ayant déjà reçu plus de 3 traitements systémiques seront plafonnés à ≤ 20 % de la cohorte.

  Remarque : Chimioembolisation/ablation par radiofréquence/thérapies locorégionales, traitements néoadjuvants/adjuvants, ou en monothérapie à l'analogue de la somatostatine ou à l'interféron la monothérapie ne comptera pas pour 1 ligne de traitement systémique antérieur.

  Cohortes A1 et A2

• La maladie a progressé au cours des 12 derniers mois suivant le dépistage.

• Présente une maladie mesurable selon RECIST 1.1 par tomodensitométrie (TDM) ou magnétique

  Imagerie par résonance (IRM) telle qu'évaluée par l'investigateur du site local/évaluation radiologique et vérifié par le BICR.

  1. Les lésions irradiées ou traitées par des thérapies locorégionales ne doivent pas être utilisées comme lésions cibles à moins qu'elles ne démontrent clairement une croissance depuis la fin de rayonnement.
  2. Les lésions métastatiques situées dans le cerveau ne sont pas considérées comme mesurables et doivent
  3. être considérées comme des lésions non ciblées.
  4. Seules les lésions de l'indication principale de la cohorte peuvent être évaluées pour
  5. mesurabilité ; les autres lésions néoplasiques seront documentées par l'investigateur et ces informations ont été communiquées aux examinateurs indépendants afin de s'assurer que ces les lésions ne sont pas incluses dans l'évaluation RECIST.
  6. Les participants adolescents (12 à 17 ans) doivent avoir un poids corporel

  7. de 40 kilogrammes (kg) ou plus.

     Cohorte B1 : tumeurs associées à la maladie de von Hippel-Lindau (VHL)

• Avoir un diagnostic de maladie à VHL tel que déterminé par un test germinal (lignée germinale documentée altération du gène du VHL) localement et/ou un diagnostic clinique.
• Avoir au moins 1 PPGL ou PNet mesurable par RECIST 1.1 par tomodensitométrie ou IRM tel qu'évalué par investigation locale/évaluation radiologique du site et vérifié par le BICR.
• Participants de Chine ou du Japon définis comme des participants d'origine chinoise ou japonaise résidant respectivement en Chine continentale ou au Japon au moment de la projection, doit avoir au moins 1 RCC ou PPGL ou PNet mesurable selon RECIST 1.1 tel qu'évalué par le site local évaluation d'investigateur/radiologie et vérifié par le BICR.
• Doit être âgé de 18 ans ou plus. Pour les participants de la cohorte B1 avec PPGL
• Ne pas présenter de phéochromocytome > 5 cm ou de paragangliome > 4 cm nécessitant chirurgie.

• Avoir une pression artérielle suffisamment contrôlée, définie comme une pression artérielle = 150/90 mm Hg et

  sans modification des médicaments antihypertenseurs (pour les participants souffrant de troubles concomitants

  hypertension) pendant au moins 2 semaines avant le début du traitement à l'étude.

• Ne doit pas avoir de PPGL métastatique ou localement avancée, non résécable.

• La présence de tumeurs concomitantes associées à la maladie VHL est autorisée tant qu'elles le sont

  ne nécessitent pas de chirurgie ou d'intervention immédiate.

  Pour les participants de la cohorte B1 atteints de PNet :

• Ne doit pas avoir de lésion (s) située (s) dans la tête du pancréas doit être supérieure à 2 cm

  nécessite une intervention chirurgicale immédiate.

• Ne doit pas avoir de lésion (s) située (s) dans le corps ou la queue du pancréas doit mesurer plus de 3 cm

  nécessite une intervention chirurgicale immédiate.

• Ne doit pas avoir de PNet localement avancé, non résécable ou métastatique.
• La présence de tumeurs concomitantes associées à la maladie VHL est autorisée tant qu'elles le sont ne nécessitent pas de chirurgie ou d'intervention immédiate. Pour les participants de la cohorte B1 atteints d'un carcinome à cellules rénales (CCR) :
• Ne doit pas présenter de lésion de plus de 3 cm nécessitant une intervention chirurgicale immédiate.
• Ne doit pas avoir de CCR métastatique.
• La présence de tumeurs concomitantes associées à la maladie VHL est autorisée tant qu'elles le sont ne nécessitent pas de chirurgie ou d'intervention immédiate.
• Les participants masculins peuvent participer s'ils acceptent les conditions suivantes pendant la période d'intervention et pendant au moins 7 jours après la dernière dose de l'étude intervention :
  1. L'abstinence des rapports hétérosexuels est leur mode de vie préféré et habituel (abstinent sur une base prolongée et persistante) et acceptez de rester abstinent OU
  2. Doit accepter d'utiliser une contraception sauf s'il est confirmé qu'il est azoospermique (vasectomisé ou secondaire à une cause médicale, comme indiqué ci-dessous :
  3. i. Accepter d'utiliser un préservatif masculin et l'utilisation par le partenaire d'une méthode contraceptive supplémentaire lors d'un rapport sexuel vaginal-pénis avec une femme/des femmes en âge de procréer (WOCBP) qui n'est pas actuellement enceinte.
  4. Remarque : Hommes enceintes ou allaitantsle partenaire doit accepter de s'abstenir des relations vaginales entre le pénis et le pénis ou d'utiliser un homme préservatif lors de chaque épisode de pénétration vaginale du pénis.
• Une participante est éligible si elle n'est pas enceinte ou l'allaitement maternel, et au moins l'une des conditions suivantes s'applique :
  1. N'est pas un WOCBP). OU
  2. Est un WOCBP et utilise une méthode contraceptive très efficace (avec un taux d'échec 1 % par an), ou être abstinent des rapports hétérosexuels leur mode de vie habituel et préféré (abstinence à long terme et persévérance base), pendant au moins 30 jours après la dernière dose de l'intervention à l'étude.

• Soumettre un échantillon de tissu tumoral d'archivage ou une biopsie excisionnelle ou par carottage nouvellement obtenue une lésion tumorale (non irradiée auparavant). Fixé au formol, inclus dans de la paraffine (FFPE) les blocs de tissu sont préférés aux lames. Les biopsies nouvellement obtenues sont préférées tissus archivés si la lésion est accessible et qu'une biopsie n'est pas cliniquement contre-indiqué.

  Remarque : Si le participant n'a qu'une seule lésion mesurable par RECIST 1.1, l'échantillon de biopsie doivent être obtenus à partir d'une lésion non ciblée ou d'un tissu d'archives. Les biopsies osseuses ne doivent pas être soumis.

• Possède un statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1, tels qu'évalués dans les 7 jours suivant l'instauration du traitement.
• Possède un bon fonctionnement des organes.

Critères d'exclusion:

• est incapable d'avaler des médicaments administrés par voie orale ou présente un trouble pouvant affecte l'absorption du belzutifan.

• a des antécédents de deuxième malignité, sauf si un traitement potentiellement curatif a été complétés sans signe de malignité pendant 2 ans, sauf dans les cas suivants :

  Remarque : Le temps requis ne s'applique pas aux participants qui ont réussi résection définitive d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau, du cancer superficiel de la vessie, du cancer du col de l'utérus in situ ou d'autres cancers in situ.

• Participants ayant des antécédents de maladie à VHL (mutation germinale du VHL documentée par unrapport d'essai ou avec diagnostic clinique) seront autorisés à condition que des lésions concomitantes (autres que PPGL pour la cohorte A1 et PNet pour la cohorte A2) sont localisés sans délai immédiat nécessité d'une intervention.
• Antécédents de résection chirurgicale pour une maladie localisée concomitante associée à une maladie du LHV les tumeurs sont autorisées à condition qu'il n'y ait pas d'antécédents de maladie métastatique tumeurs ; les antécédents de traitement systémique pour des tumeurs concomitantes seront exclus.
• Les participants ayant des antécédents d'autres syndromes génétiques (tels que ceux atteints de succinate gènes de sous-unités déshydrogénase (SDHx) mutation germinale ou système endocrinien multiple Néoplasie/hommes) seront autorisés à condition que des tumeurs concomitantes (à l'extérieur de l'organe) affectés dans la cohorte A1 et la cohorte A2, respectivement) sont localisés et ne nécessitent pas intervention immédiate ; antécédents de maladie métastatique dans des tumeurs concomitantes ou antécédents du traitement systémique pour les tumeurs concomitantes seront exclues.
• Participants de la cohorte B1 présentant un hémangioblastome concomitant du système nerveux central (SNC) ne doivent pas nécessiter de chirurgie ou d'intervention immédiate et ne doivent pas présenter de risque d'imminence complications neurologiques.
• Participants de la cohorte B1 présentant des angiomes rétiniens/hémangioblastomes rétiniens concomitants ne doit pas nécessiter d'intervention immédiate.
• Les participants de la cohorte B1 atteints de tumeurs concomitantes ne doivent pas nécessiter de chirurgie immédiate ou intervention.
• Pour les participants de la cohorte B1, antécédents de tout traitement systémique anticancéreux (y compris agents de recherche) pour toute tumeur associée à la maladie VHL ou antécédents de métastase maladie due à une tumeur associée à la maladie du VHL ou à une autre maladie non liée au VHL la ou les tumeurs seront exclues.
• Présente des métastases du SNC et/ou une méningite carcinomateuse connue.

• souffre d'une maladie cardiaque cliniquement significative, y compris angor instable, infarctus du myocarde, pontage artériel (PAC) ou coronarien transluminal percutané angioplastie (PTCA) ≤ 6 mois après le jour 1 de l'administration du médicament à l'étude, ou New York

  Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de Heart Association. Non contrôlé simultané hypertension définie comme une pression artérielle > 150/90 mm de mercure (Hg) malgré une pression artérielle optimale antihypertenseurs dans les 2 semaines précédant la première dose de l'étude traitement.

  Remarque : Une arythmie contrôlée médicalement stable sous traitement médicamenteux est autorisée.

• Présente l'une des caractéristiques suivantes : un oxymètre de pouls mesurant moins de 92 % au repos, ou de l'oxygène d'appoint intermittent, ou nécessite un apport chronique d'oxygène supplémentaire.
• Soumet un trouble psychiatrique ou un trouble lié à l'abus de substances psychoactives la coopération avec les exigences de l'étude.
• A subi une intervention chirurgicale majeure ≤ 4 semaines avant la première dose d'intervention à l'étude.
• A déjà reçu un traitement (à l'exception des analogues de la somatostatine) par chimiothérapie ciblée un traitement ou un autre traitement expérimental au cours des 4 dernières semaines suivant l'entrée dans l'étude, ou des produits biologiques ou une immunothérapie antérieurs au cours des 6 dernières semaines suivant la première dose de l'étude intervention.
• A déjà reçu des traitements locorégionaux ou une radiothérapie au cours des 4 dernières semaines première dose de l'intervention à l'étude.
• A déjà reçu un traitement par radionucléide récepteur peptidique (PRRT) /radionucléide (tel que 177Lu-dotatate) ou autre produit radiopharmaceutique traitement au cours des 12 dernières semaines à compter du dépistage chez les participants atteints de PNet.
• A reçu un traitement par méta-iodobenzylguanidine (MIBG) ou un autre produit radiopharmaceutique traitement au cours des 12 dernières semaines à compter du dépistage chez les participants atteints de PPGL.
• A déjà reçu un traitement par un inhibiteur du HIF-2α (y compris le belzutifan).
• présente une hypersensibilité connue au traitement à l'étude et/ou à l'un de ses excipients.
• présente des toxicités dues à des thérapies locorégionales ou systémiques antérieures ou à toute autre thérapie qui ne l'est pas ramené à Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) ≤Grade 1 (avec le à l'exception de l'alopécie).
• A reçu des facteurs stimulant les colonies (p. ex. facteur stimulant les colonies de granulocytes (G-CSF), facteur stimulant les colonies de macrophages granulocytaires (GM-CSF) ou recombinant Érythropoïétine (EPO) ≤ 28 jours avant la première dose de l'intervention à l'étude.
• Il reçoit actuellement de puissants inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) qui ne être interrompu pendant la durée de l'étude.
• Il reçoit actuellement des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 qui ne peuvent arrêté pendant la durée de l'étude.
• est actuellement inscrit et reçoit un traitement à l'étude, a été inscrit dans une étude portant sur agent expérimental, et a reçu le traitement à l'étude ou utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines (28 jours) suivant la première dose de l'intervention à l'étude.
• Présente une infection active nécessitant un traitement systémique.
• A des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• A des antécédents connus d'hépatite B ou d'infection connue par le virus de l'hépatite C (VHC) active.
• Pour la cohorte A2, présente une histologie tumorale compatible avec une PNet peu différenciée, carcinome neuroendocrinien, ou tumeur neuroendocrine (TNE) d'origine non pancréatique.
  1. Pnet pancréatique faiblement différencié ou de haut grade ou neuroendocrinien pancréatique carcinome ; carcinome adénoneuroendocrinien mixte du pancréas ou concomitant l'adénocarcinome canalaire pancréatique ne sera pas autorisé.
  2. Tumeur neuroendocrine d'origine non pancréatique telle que gastro-intestinale,
  3. Poumon/thorax, organes primaires inconnus ou autres organes (y compris adénocarcinoïde ou calicier carcinoïde cellulaire/carcinome à petites cellules/carcinome à grandes cellules). Remarque : Neuroendocrinien le carcinome de toute origine est exclusionnaire.
• Pour la cohorte A2, les participants qui présentent des symptômes non contrôlés dus à des TNEP fonctionnelles entrée d'étude.
• A subi une greffe de tissu allogénique/d'organe solide.
• Pour les participants de la cohorte B1, maladie métastatique identifiée lors du dépistage.