Étude de phase 2/3 randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, portant sur le BLU-263 dans le traitement de la mastocytose systémique indolente

Principaux critères d’inclusion:

Tous les patients

• 1. Le patient doit avoir un indice de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) compris entre 0 et 2.

Partie 1 et Partie 2

• 2. Le patient doit présenter des symptômes de Mastocytose Sytémique Indolente modérés à sévères en fonction du score total moyen minimum des symptômes (TSS) du formulaire d'évaluation des symptômes de l'ISM (ISM-SAF) au cours de la période d'évaluation de l'éligibilité de 14 jours.
• 3. Le patient a un diagnostic confirmé de Mastocytose Systémique Indolente confirmé par l'analyse anatomopathologique centrale de la biopsie de moelle osseuse et l'analyse centrale des résultats B et C selon les critères diagnostiques de l'OMS. Une biopsie d'archive peut être utilisée si elle a été réalisée au cours des 12 derniers mois.
• 4. Le patient ne doit pas avoir réussi à obtenir un contrôle adéquat des symptômes pour un ou plusieurs symptômes initiaux, tels que déterminés par l'investigateur, avec au moins 2 des traitements symptomatiques suivants administrés : bloqueurs H1, bloqueurs H2, inhibiteurs de la pompe à protons, inhibiteurs des leucotriènes, cromolyne sodique, corticostéroïdes ou omalizumab.
• 5. Les patients doivent avoir un BSC pour la gestion des symptômes de Mastocytose Sytémique Indolente stabilisé pendant au moins 14 jours avant de commencer les procédures de dépistage.
• 6. Pour les patients recevant des corticostéroïdes, la dose doit être ≤ 20 mg/j de prednisone ou équivalent, et la dose doit être stable pendant ≥ 14 jours.

Partie M

• 7. Les patients doivent présenter un mMCAS, confirmé par un examen pathologique central de la biopsie de la moelle osseuse. Une biopsie d'archive peut être utilisée si elle a été réalisée au cours des 12 derniers mois.
• 8. Les patients doivent avoir une tryptase 20 ng/mL.
• 9. Les patients doivent avoir KIT D816V dans le sang périphérique (SP) ou la moelle osseuse et/ou des mastocytes CD25+ dans la moelle osseuse.
• 10. Les patients doivent présenter des symptômes compatibles avec l'activation des mastocytes (malgré les BSC) dans au moins deux systèmes organiques caractérisés par des bouffées vasomotrices cutanées, une tachycardie, une syncope, une hypotension, une diarrhée, des nausées, des vomissements et des crampes gastro-intestinales) et des taux de tryptase sérique sanguine (sBT) supérieurs à 8 ng/mL OU sévère (classement de Ring et Messmer ≥ II, anaphylaxie récurrente, y compris, mais sans s'y limiter, le venin d'hyménoptère, un médicament ou un aliment, quels que soient les taux de sBT.

Groupes PK

• 11. Voir les critères d'inclusion pour tous les patients et partie 1/partie 2

• 12. L'accumulation peut être limitée aux patients qui présentent des manifestations spécifiques de la maladie (c'est-à-dire une atteinte gastro-intestinale) ou qui prennent des agents réducteurs d'acide afin de mieux explorer l'impact de ces caractéristiques sur la PK.

  Partie S:

• 13. Le patient a reçu un diagnostic confirmé de SSM, confirmé par l'examen pathologique central de la biopsie de la moelle osseuse et l'examen central des résultats B et C selon les critères diagnostiques de l'OMS 2022.

Principaux critères d’exclusion :

1. Le patient a reçu un diagnostic d'une des sous-classifications de mastocytose systémique (MS) suivantes de l'OMS : mastocytose cutanée uniquement, MS avec néoplasme hématologique associé de lignée non MC (SM-AHN), MS agressive, leucémie à mastocytes ou sarcome à mastocytes.
2. Le patient a reçu un diagnostic d’un autre trouble myéloprolifératif.
3. Le patient présente des lésions organiques de type C attribuables au SM.
4. Le patient souffre d'une maladie cardiovasculaire cliniquement significative et non contrôlée
5. Le patient a un intervalle QT corrigé à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) > 480 msec.
6. Le patient a déjà reçu un traitement avec des inhibiteurs ciblés du KIT.
7. Le patient a des antécédents de tumeur maligne primaire diagnostiquée ou nécessitant un traitement dans les 3 ans. Les tumeurs malignes antérieures suivantes ne sont pas exclusives : carcinome basocellulaire et épidermoïde complètement réséqué, cancer de la prostate localisé traité de manière curative et carcinome in situ complètement réséqué de n'importe quel site.
8. Le temps écoulé depuis toute thérapie cytoréductrice incluant le mastinib et la midostaurine doit être d'au moins 5 demi-vies ou 14 jours (selon la période la plus longue), et pour la thérapie par la cladribine, l'interféron alpha, l'interféron pégylé ou les anticorps, 28 jours ou 5 demi-vies du médicament (selon la période la plus longue), avant de commencer la période de sélection.
9. Le patient a reçu une radiothérapie ou une thérapie au psoralène et aux ultraviolets A (PUVA) 14 jours avant le début de la période de sélection.