Etude de phase 3, multicentrique, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, contrôlée par placebo, pour évaluer l'efficacité, la sécurité et la tolérance du cenerimod, en addition d’un traitement de fond, chez des patients adultes atteints de lupus érythémateux systémique (LES) modéré à sévère

Critères d'inclusion : Critères d'inclusion lors de la sélection :

• Formulaire de consentement éclairé signé
• Diagnostic de lupus érythémateux disséminé (LED) posé au moins 6 mois avant
• Indice d'activité du lupus érythémateux disséminé (MsLEDAI-2K) score ≥ 6 et score clinique mSLEDAI-2K ≥ 4 avec au moins 2 points pour manifestations musculosquelettiques ou cutanéo-muqueuses (myosite, arthrite, éruption cutanée) alopécie, ulcères des muqueuses). Le score MsLEDAI-2K n'inclut pas la « leucopénie ».
• Classe B du British Isles Lupus Assessment Group-2004 (BILAG) pour au moins deux systèmes organiques ou un BILAG Grade A dans ≥ 1 système d'organe.
• Score d'évaluation globale du médecin (PGA) ≥ 1,0 sur une échelle visuelle analogique de 0 à 3.
• Actuellement traité avec un ou plusieurs des médicaments de base suivants pour le LES :
• Antipaludéens (≤ 400 mg/jour d'hydroxychloroquine, ≤ 500 mg/jour de chloroquine, ≤ 100 mg/jour de quinacrine).
• Mycophénolate mofétil (≤ 2 g/jour)/acide mycophénolique (≤ 1,44 g/jour).
• Azathioprine (≤ 2 mg/kg/jour).
• Méthotrexate (≤ 25 mg/semaine).
• Corticostéroïdes oraux (OCS) :
• si l'OCS est le seul médicament de base pour le LES : ≥ 7,5 mg/jour et ≤ 30 mg/jour prednisone ou équivalent.
• si l'OCS n'est pas le seul médicament de base pour le LED : ≤ 30 mg/jour de prednisone ou équivalent.
• Belimumab (≤ 10 mg/kg) toutes les 4 semaines par voie intraveineuse [i.v.], ou 200 mg/semaine par voie sous-cutanée [s.c.]). Traitement avec des antipaludéens, du mycophénolate mofétil, de l'acide mycophénolique, de l'azathioprine, le méthotrexate ou le bélimumab doivent avoir été commencés au moins 90 jours avant le dépistage. Le traitement par OCS doit avoir été débuté au moins 30 jours avant le dépistage. • Pour les femmes en âge de procréer (WoCBP) :
• Test de grossesse sérique négatif lors du dépistage.
• Accord pour effectuer des tests de grossesse urinaires mensuels allant de la randomisation à 6 mois après l'arrêt du traitement à l'étude.
• Accord pour utiliser une méthode de contraception hautement efficace issue du dépistage (visite 1) jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement à l'étude.

Critères d'inclusion lors de la randomisation :

• Un score clinique MsLEDAI-2K ≥ 4 avec au moins 2 points pour les troubles musculo-squelettiques ou manifestations cutanéo-muqueuses (myosite, arthrite, éruption cutanée, alopécie, muqueuse) ulcères).
• BILAG de grade B dans 2 systèmes d'organes ou plus ou un BILAG de grade A dans un ou plusieurs organes système.
• Score PGA ≥ 1,0 sur une échelle visuelle analogique de 0 à 3.
• Présence d'au moins l'un des biomarqueurs suivants de preuves sérologiques de SLE actif (dans un échantillon de dépistage tel que mesuré par le laboratoire central) :
  • taux d'anticorps anti-ADNdb élevés au-dessus de la normale,
  • des anticorps antinucléaires dont le titre est d'au moins 1:160,
  • Taux d'anticorps anti-Smith élevé au-dessus de la normale.
• Actuellement traité avec un ou plusieurs des médicaments de base suivants pour le LED qui doit être stable pendant au moins 30 jours avant la randomisation (sauf OCS, qui doit être stable pendant au moins 15 jours avant la randomisation) :
  • Antipaludéens (≤ 400 mg/jour d'hydroxychloroquine, ≤ 500 mg/jour de chloroquine, ≤ 100 mg/jour (quinacrine) ;
  • Mycophénolate mofétil (≤ 2 g/jour)/acide mycophénolique (≤ 1,44 g/jour) ;
  • Azathioprine (≤ 2 mg/kg/jour) ;
  • Méthotrexate (≤ 25 mg/semaine) ;
  • PIÈCES :
  • si l'OCS est le seul médicament de base pour le LES : ≥ 7,5 mg/jour et ≤ 30 mg/jour prednisone ou équivalent.
  • si l'OCS n'est pas le seul médicament de base pour le LED : ≤ 30 mg/jour de prednisone ou équivalent.
  • Bélimumab (≤ 10 mg/kg toutes les 4 semaines par voie intraveineuse ou ≤ 200 mg/semaine par voie sous-cutanée).
• Le test de grossesse urinaire doit être négatif au moment de la randomisation.

Principaux critères d'exclusion

• Femme enceinte, ou planifiant de l'être avant la dernière visite d'étude, ou Femme allaitante
• Lupus du système nerveux central actif sévère ou actif sévère ou instable LES neuropsychiatrique, y compris, mais sans s'y limiter : méningite aseptique ; méningite cérébrale vascularite ; myélopathie ; syndromes de démyélinisation (ascendants, transversaux, aigus) polyradiculopathie inflammatoire démyélinisante) ; état confusionnel aigu ; altéré niveau de conscience ; psychose ; accident vasculaire cérébral aigu ou syndrome d'accident vasculaire cérébral ; crânien neuropathie, état épileptique, ataxie cérébelleuse ou mononévrite multiplex :
  • Cela empêcherait le sujet de bien comprendre l'ICF ; OU
  • Lorsque, de l'avis de l'enquêteur ou du délégué, norme spécifiée par le protocole des soins sont insuffisants et le recours à une approche thérapeutique plus agressive, tels que l'ajout de cyclophosphamide par voie intraveineuse et/ou de corticostéroïde à impulsion intraveineuse à haute dose Une thérapie (CS) ou d'autres traitements non autorisés dans le protocole sont indiqués.
• Un diagnostic de maladie mixte du tissu conjonctif ou tout antécédent de syndromes de chevauchement du LES avec psoriasis, polyarthrite rhumatoïde, arthrite érosive, sclérodermie, hépatite auto-immune ou maladie thyroïdienne auto-immune non contrôlée.
• Antécédents ou présence d'un bloc auriculo-ventriculaire de Mobitz de type II ou du troisième degré, malade syndrome des sinus, bradycardie symptomatique ou syncope associée à une maladie cardiaque troubles.
• Sujets ayant subi un infarctus du myocarde, une angine de poitrine instable, un accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, thrombose vasculaire, insuffisance cardiaque décompensée nécessitant une hospitalisation, ou insuffisance cardiaque définie par le New York Heart Classe d'association III/IV dans les 6 mois précédant le dépistage.
• Fréquence cardiaque au repos 50 bpm telle que mesurée par l'ECG à 12 dérivations lors du dépistage ou à Randomisation.
• Un intervalle QT élevé corrigé selon la formule de Fridericia (QTcF) de > 470 ms (femmes)/> 450 ms (hommes) au moment du dépistage ou de la randomisation.
• Antécédents ou présence d'une maladie respiratoire grave ou d'une fibrose pulmonaire, selon antécédents médicaux, fonction pulmonaire et radiographie pulmonaire (ou tomodensitométrie selon la norme locale) directives), réalisée lors du dépistage ou dans les 6 mois précédant le dépistage.
• Antécédents d'asthme bronchique cliniquement pertinent ou de bronchopneumopathie chronique obstructive maladie qui a nécessité un traitement par CS orale ou parentérale pendant plus d'une durée totale de 2 semaines au cours des 6 derniers mois précédant le dépistage.
• Antécédents ou présence d'une tumeur maligne (à l'exception des cas excisés chirurgicalement et non récidivants) carcinome basocellulaire cutané, carcinome épidermoïde ou carcinome du col de l'utérus), maladie lymphoproliférative, ou antécédents d'irradiation lymphoïde totale dans les 10 années avant le dépistage.
• Présence d'oedème maculaire ou d'uvéite active détectée par tomographie par cohérence optique (OCT) lors de la projection.
• Antécédents de maladie chronique du foie ou des voies biliaires (autre que le syndrome de Gilbert) ou sujets présentant une alanine aminotransférase ou une aspartate aminotransférase > 3 × Upper Limite de bilirubine normale (LSN) ou totale > 1,5 × LSN (sauf dans le contexte d'une Syndrome de Gilbert).
• Anomalie hématologique significative lors de l'évaluation de dépistage :
  • nombre de lymphocytes 500 /μL (0,5 × 10⁹/L) ;
  • hémoglobine 7 g/dL ;
  • nombre de globules blancs 2000/μL (2,0 × 10⁹/L) ; ou
  • plaquettes 25000/μL (25 × 10⁹/L).
• Débit de filtration glomérulaire estimé 15 mL/min/1,73 m².
• Traitement avec les médicaments suivants dans les 15 jours ou les 5 demi-vies suivant médicament (selon la période la plus longue) avant la randomisation :
  • bêtabloquants, diltiazem, vérapamil, digoxine, digitoxine ou tout autre traitement systémique antiarythmique ou abaissant la fréquence cardiaque.
  • Médicaments prolongeant l'intervalle QT présentant un risque connu de torsade de pointes, quel que soit indication.
• Traitement avec les médicaments suivants dans les 30 jours ou les 5 demi-vies suivant médicament (selon la période la plus longue) avant la randomisation :
  • Cyclophosphamide, cyclosporine, voclosporine, tacrolimus, sirolimus, etc.
  • Méthylprednisolone par pouls.
  • Vaccination avec des vaccins vivants (y compris des vaccins vivants contre la COVID-19).
• CS intra-articulaire, intramusculaire ou intraveineuse dans les 6 semaines précédant la randomisation.
• Traitement avec les médicaments suivants dans les 90 jours ou les 5 demi-vies suivant médicament (selon la période la plus longue) avant la randomisation :
  • Léflunomide.
  • immunoglobulines intraveineuses.
• Traitement par tout agent expérimental dans les 90 jours ou les 5 demi-vies du médicament (la période la plus longue étant retenue) avant la randomisation.
• Traitement par des agents biologiques appauvrissant les lymphocytes B (par exemple, le rituximab ou l'ocrélizumab) ou des agents immunosuppresseurs biologiques (par exemple, le facteur de nécrose antitumorale [TNF], traitements anti-interleukine [IL] -1, anti-IL6), dans les 12 mois précédant Randomisation.
• Traitement par l'anifrolumab dans les 6 mois précédant la randomisation.
• Traitement par l'un des médicaments suivants à tout moment avant le dépistage :
  • Alemtuzumab,
  • Modulateurs des récepteurs de la sphingosine-1-phosphate (par exemple, le fingolimod),
  • Sujets précédemment randomisés pour recevoir du cénérimod ou un placebo dans le cadre d'un essai impliquant cénimod.