Étude de phase 3, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, visant à évaluer l’efficacité et la sécurité d’emploi de l’entosplétinib en association avec une chimiothérapie d’induction et de consolidation intensive chez des adultes atteints de leucémie myéloïde aiguë nouvellement diagnostiquée avec mutation du gène de la nucléophosmine 1

Critères d'inclusion:

1. Adultes de 18 à 74 ans atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) de novo, non encore traitée, de LMA présentant des caractéristiques de syndromes myélodysplasiques (SMD) ou de LMA liée à la thérapie, qui étaient candidats à un traitement d'induction intensif.

2. Maladie avec mutation de la nucléophosmine-1 (NPM1) documentée dans un centre de dépistage local ou central du promoteur.

   Note : Les participants ayant des résultats de tests locaux pour le nucléophosmine-1 muté (NPM1-m) (et/ou le statut mutationnel de la tyrosine kinase 3 de type FMS) peuvent s'inscrire, à condition que les échantillons appropriés aient été envoyés au centre de tests central du promoteur pour le développement du diagnostic compagnon NPM1-m.

3. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) score de 0, 1, ou 2.
4. Fonctions hépatique et rénale adéquates définies comme :
   1. Sérum aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) 2.5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), à l'exception de ceux qui ont une atteinte hépatique par la LAM, telle que documentée par la tomodensitométrie (CT) ou l'échographie, chez qui les niveaux d'AST et d'ALT 5 fois la LSN sont acceptables ; bilirubine totale 1,5 fois la LSN à moins qu'elle ne soit élevée en raison de la maladie de Gilbert ou de l'hémolyse.
   2. La clairance de la créatinine calculée > 40 ml/min ou la créatinine sérique est 1,5 fois supérieure à la limite supérieure de la normale.
5. Temps de Quick (TP), temps de céphaline activée (TCA) et rapport international normalisé (RIN) ≤ 1,5 x LSN, sauf en cas d'anticoagulation thérapeutique.
6. Fraction d'éjection du ventricule gauche ≥ 45 % confirmée par échocardiogramme (ECHO) ou par scintigraphie à acquisition multiple (MUGA).

Critères d'exclusion:

1. Sarcome myéloïde isolé (c'est-à-dire que les participants doivent avoir une atteinte du sang périphérique et/ou de la moelle osseuse par la LAM) ou leucémie aiguë promyélocytaire.
2. Mutation FLT3 concomitante (domaine tyrosine kinase ou duplication en tandem interne).
3. Une atteinte connue du système nerveux central (SNC) avec la leucémie.
4. Est candidat à un traitement plus intensif que celui spécifié dans ce protocole.
5. Ne pas être candidat à un traitement par anthracycline ou être candidat à un traitement d'induction avec une dose plus élevée de daunorubicine (par ex. 90 mg/m²).
6. Etait candidat à des doses quotidiennes de cytarabine > 100 mg/m² dans le cycle d'induction 1.
7. Infection active par l'hépatite B ou C, ou virus de l'immunodéficience humaine (VIH) non contrôlé.
8. Maladie à coronavirus active connue 2019 (COVID-19), symptomatique ou asymptomatique, telle que déterminée par un écouvillonnage nasopharyngé pour l'acide ribonucléique (ARN) ou l'antigène du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS).
9. Coagulation intravasculaire disséminée avec saignement actif ou signes de thrombose.
10. Histoire d'une greffe antérieure de cellules souches hématopoïétiques allogéniques ou d'une greffe d'organe solide.

11. Traitement par des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) à partir de 7 jours avant l'inscription jusqu'à 48 heures après la fin du traitement par entosplétinib (ENTO) ou par placebo.

    Note : les IPP ne sont pas utilisés dans le traitement de l'entosplétinib (ENTO).

12. Traitement immunosuppresseur en cours, y compris chimiothérapie systémique pour le traitement de la leucémie.

    Note : les participants ne peuvent pas recevoir de traitement dirigé contre la LAM avant l'inscription, autre que l'hydroxyurée ou la leucaphérèse pour la gestion aiguë de l'hyperleucocytose.

13. Signes/symptômes cliniques de leucostase ayant échoué à un traitement comprenant de l'hydroxyurée et/ou une leucaphérèse d'une durée d'au moins 3 jours.
14. Maladie cardiaque cliniquement significative définie comme :
    1. Insuffisance cardiaque congestive de classe 3 ou 4 de la New York Heart Association,
    2. Myocardiopathie aiguë de classe 3 ou 4 de la New York Heart Association
    3. Infarctus du myocarde aigu ≤ 6 mois avant l'inscription,
    4. Ischémie cardiaque symptomatique/angor instable ≤ 3 mois avant l'inscription,
    5. Histoire d'arythmies cliniquement significatives (par exemple, tachycardie ou fibrillation ventriculaire ; torsades de pointe), y compris bloc cardiaque du 2e degré ou du 3e degré de type Mobitz II sans stimulateur cardiaque permanent en place.
15. Participants avec une mesure longue congénitale corrigée entre l'onde Q et l'onde T dans l'intervalle de l'électrocardiogramme (QT) (en utilisant la formule de Fredericia, correction de Fridericia de la mesure du QT [QTcF]). > 480 msec ou syndrome du QT long.
16. Preuve d'une infection systémique bactérienne, fongique ou virale en cours et non contrôlée au moment de l'instauration du traitement de l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, une fièvre persistante ou des cultures positives dans le cadre d'une thérapie antimicrobienne appropriée.